Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 28 февраля 2013 г. № 04И-198/13 “О новых данных по безопасности лекарственного препарата Тарка”

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения в рамках исполнения государственной функции по мониторингу безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, сообщает следующее.

Росздравнадзор доводит до сведения специалистов здравоохранения письмо фармацевтической компании ООО «Эбботт Лабораториз» о новых данных по безопасности и изменении инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Тарка (МНН: трандолаприл + верапамил), капсулы пролонгированного действия 2 мг + 180 мг, Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Германия (регистрационное удостоверение П N014228/01 от 17.03.2008).

Приложение: на 8 л. в 1 экз.

Врио руководителя

Е.А. Тельнова

Приложение

Уважаемые специалисты здравоохранения!

Компания ООО «Эбботт Лэбораториз» свидетельствует вам свое почтение и информирует о новых данных по безопасности препарата Тарка (трандолаприл+верапамил) капсулы пролонгированного действия 2 мг + 180 мг на основании изменений, утвержденных министерством здравоохранения Российской Федерации (решение о внесении изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный препарат для медицинского применения № 20-3-420920 от 02.07.2012 г.).

Изменения затрагивают следующие разделы инструкции по применению лекарственного препарата для медицинского применения (измененные данные выделены полужирным курсивным шрифтом):

Фармакодинамика

Верапамил

Верапамил ингибирует ток ионов кальция через «медленные» кальциевые каналы мембран гладкомышечных клеток сосудов, проводящих и сократительных кардиомиоцитов.

Бронхиальная астма и бронхоспастические состояния не являются противопоказанием к назначению верапамила.

Фармакокинетика

Трандолаприл

В плазме крови трандолаприл подвергается гидролизу до образования активного метаболита трандолаприлата. * трандолаприлата в плазме крови составляет 3-8 ч. * и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») не зависят от приема пищи. Абсолютная биодоступность трандолаприлата при приеме трандолаприла составляет около 13 %. Связь с белками крови зависит от концентрации и варьирует от 65 % (при концентрации 1000 нг/мл) до 94% (при концентрации 0,1 нг/мл). В равновесном состоянии концентрация эффективного * трандолаприлата вместе с небольшой фракцией принятого препарата варьирует между 15 ч и 23 ч, что, вероятно, отражает связывание с плазменным и тканевым АПФ. Трандолаприлат обладает высоким сродством к АПФ. 9-14% дозы трандолаприла выводится в виде трандолаприлата почками. После приема меченного трандолаприла внутрь 33% препарата выводилось почками и 66% через кишечник. В незначительном количестве выводится в неизменном виде через почки (менее 0,5%).

Почечный клиренс трандолаприлата варьирует от 0,15 до 4 л/ч в зависимости от дозы.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Концентрация трандолаприла в плазме крови увеличивается у пожилых пациентов с артериальной гипертензией (старше 65 лет). Однако, плазменная концентрация трандолаприлата и его АПФ-ингибирующая активность у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста и молодых пациентов одинаковые. Фармакокинетика трандолаприла и трандолаприлата, а также АПФ-ингибирующая активность у пожилых пациентов обоих полов одинаковые.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендована коррекция дозы препарата.

Печеночная недостаточность

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с алкогольным циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата увеличивается в 9 раз и в 2 раза соответственно, но АПФ-ингибирующая активность не изменяется. У пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться назначение меньших доз препарата.

Верапамил

Около 90 % принятой внутрь дозы верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет всего 22% из-за выраженного эффекта «первичного прохождения» через печень. При повторном применении средняя биодоступность может возрастать до 30%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность препарата. * составляет 4-15 ч. Максимальная плазменная концентрация норверапамила достигается примерно через 5-15 часов после приема препарата.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или к любому другому ингибитору АПФ; ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ; наследственный и идиопатический отек Квинке, кардиогенный шок; хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA; атриовентрикулярная блокада II или III степени (за исключением больных с искусственным водителем ритма); синоатриальная блокада; острый инфаркт миокарда; синдром слабости синусового узла (за исключением больных с искусственным водителем ритма); острая сердечная недостаточность; фибрилляция/трепетание предсердий у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта; выраженная брадикардия; тяжелая артериальная гипотензия; тяжелое нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин.); беременность; период кормления грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); одновременный прием с колхицином и дантроленом; аортальный стеноз или обструкция выносящего тракта левого желудочка; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; одновременное применение с бета-адреноблокаторами (внутривенно) (за исключением больных, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии); непереносимость лактозы, дефицит лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу).

С осторожностью

Гиперкалиемия; нарушения функции печени и/или функции почек (клиренс креатинина более 30 мл/мин); при системных заболеваниях соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия) особенно на фоне лечения кортикостероидами и антиметаболитами - риск развития агранулоцитоза и нейтропении; угнетение костномозгового кроветворения; атриовентрикулярная блокада I степени; брадикардия; артериальная гипотензия; состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК) (в том числе диарея, рвота); двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки (например, после трансплантации); состояние после трансплантации почки; заболевания, сопровождающиеся нарушением нервно-мышечной передачи (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, тяжелая мышечная дистрофия Дюшена); у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли; перед процедурой афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых) -  развития анафилактоидных реакций (в некоторых случаях - жизнеугрожающих); хирургическое вмешательство (общая анестезия) - риск развития чрезмерного снижения АД, гемодиализ с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран - риск развития анафилактоидных реакций.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Безопасность применения препарата Тарка у беременных не установлена. Применение при беременности противопоказано. Имеются отдельные наблюдения о развитии гипоплазии легких у новорожденных, задержки внутриутробного развития плода, открытого артериального протока и гипоплазии костей черепа после применения ингибиторов АПФ во время беременности.

Сведений о тератогенных или эмбрио/фетотоксичных эффектах ингибиторов АПФ в 1 триместре беременности нет, однако полностью исключить такую возможность нельзя. У пациенток, планирующих беременность, следует назначить гипотензивные препараты, для которых безопасность применения во время беременности была доказана, за исключением тех случаев, когда применение ингибиторов АПФ необходимо. Если беременность наступает в процессе приема ингибитора АПФ, его необходимо немедленно отменить и назначить более подходящее лечение.

Известно, что при применении ингибиторов АПФ во втором и третьем триместре беременности возможно фетотоксическое действие препаратов (нарушение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа) и токсическое воздействие на новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае применения трандолаприла, начиная со второго триместра беременности, рекомендована ультразвуковая оценка функции почек плода и состояния черепа. Новорожденные, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под наблюдением врача для исключения артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Тарка в период грудного вскармливания противопоказано. Верапамил выделяется в грудное молоко. Данные о применении трандолаприла в период грудного вскармливания отсутствуют. Следует отдавать предпочтение препаратам с изученным профилем безопасности для данной группы пациентов, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.

Побочное действие

Ниже приведены побочные эффекты, которые имели возможную или вероятную связь с приемом препарата Тарка во время клинических исследований.

Нарушения со стороны нервной системы: часто (от * до *): головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (от * до *): атриовентрикулярная блокада I степени.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто (от * до *): кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто (от * до *): запор.

Общие расстройства: часто (от * до *): астения.

Кроме реакций, выявленных во время клинических исследований, в процессе пострегистрационного применения были выявлены следующие побочные эффекты:

Инфекционные заболевания: бронхит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ: гиперкалиемия.

Нарушения психики: тревога, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: нарушение равновесия, парестезии, сонливость, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения, «пелена» перед глазами.

Лабиринтные нарушения: головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: полная атриовентрикулярная блокада, стенокардия покоя, брадикардия, ощущение сердцебиения, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия, гиперемия кожных покровов, приливы крови к коже лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, заложенность носа.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: поллакиурия, полиурия.

Нарушения со стороны половых органов: эректильная дисфункция.

Общие расстройства: боль в груди, отеки, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности лактатдегидрогеназы, активности щелочной фосфатазы, концентрации креатинина, концентрации мочевины, активности аспартатаминотрансферазы, активности аланинаминотрансферазы крови.

Дополнительные значимые побочные эффекты, которые наблюдались при применении верапамила:

Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия.

Нарушения со стороны сердца: атриовентрикулярная блокада I, II, III степени, остановка синусового узла («синус-арест»), сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: гиперплазия десен, боль в животе, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.

Нарушения со стороны молочной железы: гинекомастия, галакторея.

Есть несколько отдельных сообщений о случаях развития паралича (тетрапареза), связанного с совместным применением верапамила и колхицина. Это могло быть связано с проникновением колхицина через гематознцефалический барьер в связи с подавлением активности изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина под действием верапамила. Совместное применение колхицина и верапамила не рекомендовано.

Дополнительные значимые побочные эффекты, которые наблюдались при применении трандолаприла:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, боль в животе, панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция.

Общие расстройства: лихорадка.

Ниже перечислены побочные эффекты, которые были зарегистрированы при применении других ингибиторов АПФ:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения.

Нарушения со стороны нервной системы: преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Нарушения со стороны сердца: инфаркт миокарда, остановка сердца.

Нарушения со стороны сосудов: кровоизлияние в мозг.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: интестинальный ангионевротический отек.

Нарушения со стороны многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.кожи и подкожных тканей:

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные: снижение гемоглобина и гематокрита.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антимикробные средства
Кларитромицин	Возможно повышение концентрации верапамила
Эритромицин	Возможно повышение концентрации верапамила.
Сердечные гликозиды
Дигоксин	У здоровых добровольцев увеличиваются * (на ~45-53%), * (равновесная концентрация) (на ~42%) и AUC (на ~52%) дигоксина. Снижение дозы дигоксина.
Иммунодепрессанты
Эверолимус	Возможно повышение концентрации эверолимуса.
Гнполипидемические средства-ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы
Аторвастатин	Возможно повышение концентрации аторвастатина, повышение концентрации верапамила на ~42,8 % в плазме крови.
Ловастатин	Возможно повышение концентрации ловастатина.

Другие возможные виды взаимодействия верапамила

Литий

Повышение нейротоксичности лития. Необходим контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Колхицин

Колхицин является субстратом для изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Известно, что верапамил подавляет активность изофермента CYP3A и Р-гликопротеина. Поэтому при одновременном применении с верапамилом концентрация колхицина в крови может значительно повыситься. Совместное применение препаратов противопоказано.

Дантролен

У пациентов с ишемической болезнью сердца при назначении верапамила после приема дантролена были отмечены случаи гиперкалиемии и подавления функции миокарда. Совместное применение препаратов противопоказано.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) в качестве антиагрегантного средства

Может повыситься склонность к кровотечениям.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)

Симвастатин/аторвастатин/ловастатин

Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (т.е. симвастатином/атовастатином/ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз с постепенным их повышением в процессе терапии.

Взаимодействия, обусловленные трандолаприлом:

Диуретики

Диуретики или другие гипотензивные средства могут усилить гипотензивное действие трандолаприла. Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или препараты калия повышают риск гиперкалиемии, особенно у больных почечной недостаточностью. Трандолаприл может уменьшить потерю калия при совместном применении с тиазидными диуретиками.

Другие

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут уменьшить гипотензивное действие трандолаприла, поэтому при присоединении НПВП к терапии трандолаприлом или их отмене необходим контроль АД.

Ингибиторы АПФ могут усилить гипотензивное действие некоторых средств для ингаляционного наркоза.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства и системные кортикостероиды или прокаинамид могут повысить риск развития лейкопении при лечении ингибиторами АПФ.

Антациды могут снизить биодоступность ингибиторов АПФ.

Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может быть снижено при совместном назначении симпатомиметиков. В таких случаях необходим тщательный мониторинг.

Как и в случае применения любых других гипотензивных средств, совместное назначение нейролептиков или трициклических антидепрессантов увеличивает риск развития ортостатической гипотензии.

Особые указания

Нарушение функции печени

Поскольку трандолаприл метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, пациентам с нарушением функции печени препарат следует назначать с осторожностью и при тщательном наблюдении врача.

Ангионевротический отек

Трандолаприл может вызвать ангионевротический отек лица, языка, глотки и/или гортани. Есть данные о том, что ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы.

На фоне лечения ингибиторами АПФ также были отмечены случаи ангионевротического отека кишечника. Такую возможность следует учитывать при развитии болей в животе (сопровождающихся тошнотой или рвотой, или без этих симптомов) на фоне приема трандолаприла.

Общие меры предосторожности

У некоторых больных, получающих диуретики (особенно в первые дни лечения), после назначения трандолаприла или увеличения его дозы, наблюдается резкое снижение АД.

Нарушение функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин требуется назначение меньших доз трандолаприла.

Десенсибилизация

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время курса десенсибилизации (например, ядом перепончатокрылых), в редких случаях возможно развитие угрожающих жизни анафилактических реакций.

ЛПНП-аферез

При проведении ЛПНП-афереза у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, наблюдалось развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно в начале лечения. Препарат Тарка может способствовать повышению содержания алкоголя в крови и замедлять его выведение. В связи с этим эффекты алкоголя могут быть усилены.

В случае возникновения вопросов, касающихся темы данного письма или применения препарата Тарка (Трандолаприл+верапимил), капсулы пролонгированного действия 2 мг + 180 мг, а так же сообщения о нежелательных явлениях, выявленных у пациентов, получавших препарат Тарка (Трандолаприл+верапимил), капсулы пролонгированного действия 2 мг + 180 мг, просим вас направлять их в компанию ООО «Эбботт Лэбораториз» по следующему адресу:

125171, г.Москва, Ленинградское шоссе 16а, строение 1,

Бизнес центр «Метрополис»

Телефон: +7 495 258 42 80

Факс:+7 495 258 42 81

Email: pv.russia@abbott.com

Дополнительно, необходимо направлять сообщения о побочных действиях, в том числе побочных действиях, не указанных в инструкциях по применению лекарственных препаратов, о серьезных нежелательных реакциях, приведших к смерти, врожденным аномалиям или порокам развития либо представляющих собой угрозу жизни, требующих госпитализации или приведшей к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности; о непредвиденных нежелательных реакциях, в том числе связанных с применением лекарственного препарата в соответствии с инструкцией по применению, сущность и тяжесть которых не соответствовали информации о лекарственном препарате, содержащейся в инструкции по его применению; об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении лекарственных препаратов в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения по адресу:

109074, г.Москва, Славянская площадь 4, строение 1,

Телефон/Факс: +7 499 578 01 31

Email: pharm@rozdravnadzor.ru

С уважением,

Алексей Ряхин

Менеджер по фармаконадзору

Регуляторный отдел, ООО "Эбботт Лэбораториз"