Проект Приказа Министерства сельского хозяйства РФ "Методика по оценке биологической безопасности генно-инженерно-модифицированных организмов для производства лекарственных средств для ветеринарного применения" (подготовлен Минсельхозом России 15.05.2017)

Досье на проект

Пояснительная записка

Методика по оценке биологической безопасности генно-инженерно-модифицированных организмов для производства лекарственных средств для ветеринарного применения

Введение

Методика разработана в соответствии с постановлением Правительства Российской Федерации N 839 от 23 сентября 2013 года "О государственной регистрации генно-инженерно-модифицированных организмов, предназначенных для выпуска в окружающую среду, а также продукции, полученной с применением таких организмов или содержащей такие организмы" в части проведения оценки биологической безопасности генно-инженерно-модифицированные организмов для производства лекарственных средств для ветеринарного применения.

Лекарственные средства, полученные с использованием генно-инженерно-модифицированных микроорганизмов (ГММ), можно разделить на следующие категории:

Категория 1 - иммунобиологические и пробиотические препараты, содержащие живые/жизнеспособные микроорганизмы (вирусные векторные вакцины, живые бактериальные вакцины, пробиотические штаммы бактерий, дрожжей, мицеллярных грибов)

Категория 2 - иммунобиологические препараты, содержащие нежизнеспособные микроорганизмы (инактивированные вакцины).

Категория 3 - лекарственные препараты, содержащие компоненты (ферменты, моноклональные антитела, гормоны, интерфероны, антибиотики, витамины, аминокислоты и др.), полученные с использованием ГММ продуцентов.

Цель проведения исследований - оценка безопасности ГММ для животных и окружающей среды в соответствии с тем видом использования, для которого они предназначены.

1. Общие положения и область применения

1.1. Настоящая методика устанавливает требования к проведению процедуры оценки биологической безопасности ГММ, используемых при производстве лекарственных средств для ветеринарного применения.

1.2. Настоящая методика применяется при государственной регистрации ГММ штаммов для целевого использования при производстве лекарственных средств для ветеринарного применения, а также при государственной регистрации, мониторинге и выборочном контроле качества иммунобиологических, пробиотических и лекарственных средств для ветеринарного применения, полученных из ГММ штаммов или с их использованием.

1.3. Методика разработана с целью обеспечения единой, научно - обоснованной системы оценки биологической безопасности ГММ, и учитывает современные методические подходы, разработанные в России и рекомендованные международными организациями (МЭБ, ВОЗ, ФАО и др.).

2. Экспертный анализ и оценка биологической безопасности применения ГММ для производства лекарственных средств для ветеринарного применения.

Оценка биологической безопасности ГММ включает анализ представленной заявителем документации, содержащей:

2.1. Описание свойств, приобретенных ГММ штаммом, в результате модификации:

- описание структуры генетической конструкции (внесенной или удаленной) и места ее локализации, характеристику экспрессии встроенных или измененных генов,

- характеристику различий ГММ с родительским организмом, в том числе описание способа размножения и распространения, схемы выращивания, новых фенотипических свойств.

- информацию о конкурентных преимуществах ГММ штамма;

- информацию о изучении генетической безопасности и стабильности ГММ штамма, в том числе в организмах животных и птиц, объектах окружающей среды (желудочно-кишечный тракт животных, навоз, почва, вода, воздух и т.д.);

- оценку способности к переносу трансгенов, в том числе генов устойчивости к антибиотикам, в другие организмы и микроорганизмы.

2.2. Описание методик, позволяющих идентифицировать ГММ штамм (подтвердить его таксономический статус и характеристику генетической модификации). В том числе протоколы проведения анализов, описание нуклеотидных последовательностей используемых праймеров, стандартные образцы состава и свойств).

2.3. Для ГММ штаммов для производства живых вакцин и пробиотиков изучают информацию об условиях промышленного культивирования ГММ штаммов. Оценивают условия производства соответствию требованиям санитарных правил. Для лекарственных средств, получаемых с использованием ГММ продуцентов, изучают технологическую схему промышленного получения препарата, включая подробное описание методов очистки.

2.4. Исчерпывающие сведения об исходном родительском микроорганизме (таксономическая характеристика, описание способов размножения и распространения, данные о вирулентных, аллергенных и других биологических свойствах).

2.5. Информацию об организмах-донорах вносимых генов (таксономическая характеристика, данные о вирулентных, аллергенных и других свойствах).

2.6. Информацию о методе генетической модификации (описание метода модификации, структуры вектора, структуры вставки).

2.7. Для ГММ штаммов для производства живых вакцин и пробиотических средств рассматривают отчеты о изучении безопасности ГММ штамма для реципиентов и других видов животных и птиц. Изучают информацию о тканевом тропизме ГММ штамма по сравнению с родительским немодифицированным штаммом.

2.8. Для лекарственных средств, содержащих инактивированные ГММ штаммы, изучают предоставленную информацию о нежизнеспособности ГММ штамма в данном лекарственном средстве.

2.9. Для ГММ штаммов для производства живых вакцин анализируют информацию о путях и возможности передачи ГММ от вакцинированных животных к невакцинированным (контагиозность);

2.10. Для пробиотических ГММ штаммов оценивают потенциальную колонизацию ГММ в желудочно-кишечном тракте животных или птиц реципиентов и влияние на естественную микрофлору;

Изучают отчет о безопасности ГММ для окружающей среды:

- оценка способности ГММ выживать и размножаться в окружающей среде;

- наличие в окружающей среде микроорганизмов потенциальных реципиентов рекомбинантной ДНК в результате горизонтального переноса;

- оценка возможности переноса рекомбинантных генов из разрушенных вирусных частиц или плазмидной ДНК ГММ клеток в другие виды микроорганизмов;

- оценка потенциального антагонистического, синергического или другого влияния ГММ на естественные микроорганизмы.

2.11. Для ГММ штаммов для производства пробиотических средств оценивают результаты токсикологических исследований штамма и рекомбинантных белков, определяющих проявление заданных признаков у ГММ:

- изучают результаты субхронического токсикологического эксперимента на лабораторных животных (грызунах) и молодых продуктивных животных (цыплятах-бройлерах, ягнятах и др.).

- проводят биоинформатический анализ, поиск гомологии рекомбинантного белка с аминокислотными последовательностями токсических белков, белков, обладающих фармакологической, или иной биологической активностью при использовании баз данных PIR, EMBL, SwissProt, GenBank, и др.;

- изучают молекулярную и биохимическую характеристику рекомбинантных белков.

2.12 . Для лекарственных средств на основе рекомбинантных белков (ферменты, антитела), полученных с использованием ГММ продуцентов, оценивают потенциальную токсичности рекомбинантных белков.

- исследования стабильности рекомбинантного белка при обработке, хранении, технологической переработке; влияние температуры и pH, возможные модификации и/или образование стабильных белковых фрагментов в результате различных воздействий;

- устойчивость рекомбинантного белка к обработке протеолитическими ферментами (пепсином, имитация пищеварительных жидкостей) в эксперименте in vitro;

- исследования острой пероральной токсичности белка в эксперименте на грызунах.

2.13. Для лекарственных средств на основе небелковых веществ, полученных с использованием ГММ продуцентов, потенциальную токсичность оценивают по комплексу исследований включающих изучение метаболизма, токсикокинетики, хронической токсичности, канцерогенности, воздействия на репродуктивную функцию и тератогенность.

2.14. Проводят анализ результатов аллергологических исследований, включающих:

- изучение потенциальной аллергенности штамма ГММ для производства иммунобиологических и пробиотических средств;

- изучение потенциальной аллергенности рекомбинантных белков или небелковых веществ, полученных с использованием ГММ - продуцентов, в иммунохимических исследованиях in vitro.

2.15. Результаты доклинических и полевых исследований лекарственных препаратов, содержащих ГММ штамм или полученных с его использованием (включая безвредность, специфическую эффективность, продолжительность иммунитета и др.).

2.16. Информацию о результаты других исследований, в случае, если такие исследования были выполнены.

2.17. Результаты пострегистрационного мониторинга ГММ штаммов и препаратов его содержащих, в стране-заявителе и других странах, осуществляемого с целью выявления незаданных эффектов генетической модификации, которые не могли быть обнаружены на стадии регистрационных исследований. Сведения об истории безопасного применения ГММ штамма/ лекарственного средства, полученного с использованием ГММ.

2. Проведение исследований ГММ штаммов для производства вакцин для ветеринарного применения.

3.1.Стандартные образцы состава и свойств (ГММ штамм и родительский штамм или образцы вакцинного препарата, содержащего ГММ) в количестве, необходимом для проведения полного объема исследований предоставляются заявителем.

3.2. При оценке безопасности ГММ учитываются результаты проведенных экспертами молекулярно-генетических исследований, включающих подтверждение присутствия в геноме ГММ заявленных чужеродных генов и исследований на наличие возможных недекларированных генетических модификаций, генетической стабильности ГММ, экспрессии рекомбинантных генов, таксономических и др. исследований.

Срок проведения исследования: не более 250 дней.

3.3. Для ГММ штаммов вирусов, предназначенных для производства живых вакцин, оценивается эффект цитопатического действия на клеточные культуры (фибропласты куриных эмбрионов, культуры СНО, NIH, ЗТЗ, НЕК-293 и др). Величина ЦПД50 для ГММ не должна значительно отличаться от ЦПД50 родительского немодифицированного штамма.

Срок проведения исследования: не более 30 дней.

3.4. Для ГММ бактериальных штаммов проводят микробиологические исследования, изучают характерные биохимические свойства, чувствительность к антибиотикам и бактериофагам, гемолитическую активность на эритроцитах человека и животных. Свойства ГММ штамма не должны значительно отличаться от свойств родительского немодифицированного штамма, в том числе ГММ штамм не должен быть более устойчив к антибиотикам и иметь большую гемолитическую активность.

Для биохимической идентификации ГММ и родительского штамма проводят исследование с помощью диагностических панелей, выпускаемых отечественными и зарубежными производителями и разрешенными к использованию в установленном порядке.

Стабильность фенотипических свойств проверяют при пассировании исследуемых штаммов на жидких и плотных питательных средах с дальнейшим через 3-5 пассажей тестированием биохимических свойств. Совпадение результатов, выявленное при неоднократном пассировании культур (не менее 10 пассажей) свидетельствует о стабильности фенотипических признаков ГММ и родительского штамма. Вариабельность результатов по большему числу реакций служить свидетельством нестабильности фенотипических признаков у

ГММ.

Основой для выбора антибактериальных препаратов, подлежащих включению в исследование, являются данные о природной устойчивости или чувствительности отдельных видов ГММ, данные о резистентности родительского штамма, о распространении среди них приобретенной резистентности, а также о клинической эффективности антибиотиков. Для определения чувствительности к используют метод серийных разведений и диффузионный метод.

Срок проведения исследования: не более 100 дней.

3.5. Определяют наличие патогенных свойств (ЛД50) и вирулентности ГММ на лабораторных животных - SPF мыши, цыплята и др. ГММ должен быть не менее безопасен, чем родительский немодифицированный штамм.

Срок проведения исследования: не более 30 дней.

3.6. Определяют безопасность использования ГММ штамма в сравнении с родительским немодифицированным штаммом для животных (птиц), для которых планируется целевое использование данного ГММ. Выборке животных (птиц) вводят десятикратную дозу штамма (от предполагаемой к использованию и достаточной для вакцинации) ГММ. Проводят наблюдения в течение месяца. Регистрируют падеж, клиническое состояние, гематологические и биохимические показатели крови, локальную аллергическую реакцию на введение препарата. Введение животным (птицам) иммунобиологического препарата на основе ГММ не должно вызывать видимых клинических изменений и отрицательных реакций, показатели крови также не должны значительно отклоняться от нормы, не должно выявляться патологоанатомических изменений при вскрытии. ГММ должен быть не менее безопасен, чем родительский немодифицированный штамм.

Срок проведения исследования: не более 90 дней.

3.7. Проводят оценку жизнестойкости ГММ на объектах окружающей среды (в том числе на влажных опилках, ватных тампонах, при термической обработке). Стабильности ГММ в окружающей среде должна быть аналогичной стабильности родительского микроорганизма.

Срок проведения исследования: не более 100 дней.

3.8. Проводят оценку тканевого тропизма ГММ на вакцинированных животных (птицах) изолированием ГММ из лейкоцитов, селезенки, тимуса и других органов. ГММ должен выделяться из тех же тканей, что и немодифицированный родительский микроорганизм.

Срок проведения исследования: не более 100 дней.

3.9. Производят оценку стабильности ГММ штаммов вирусов при последовательных пассажах на культуре клеток или в живых организмах в сравнении с родительским немодифицированным штаммом. Безопасными являются штаммы ГММ не проявившие вирулентных свойств (клинических изменений, отрицательных реакций на введение) после, по крайней мере, шестикратного пассирования.

Срок проведения исследования: не более 90 дней.

4. Проведение исследований пробиотических ГММ штаммов для ветеринарного применения.

4.1. Стандартные образцы состава и свойств (ГММ штамм и родительский штамм или образцы пробиотического препарата, содержащего ГММ) в количестве, необходимом для проведения полного объема исследований предоставляются заявителем.

4.2. При оценке безопасности ГММ учитываются результаты проведенных экспертами молекулярно-генетических исследований, включающих подтверждение присутствия в геноме ГММ заявленных чужеродных генов, исследований на наличие возможных недекларированных генетических модификаций, генетической стабильности ГММ, экспрессии рекомбинантных генов, таксономических и др. исследований.

Срок проведения исследования: не более 250 дней.

4.3. Изучаются характерные микробиологические и биохимические свойства ГММ и родительского штамма, а так же чувствительность к антибиотикам и бактериофагам, гемолитическая активность на эритроцитах человека и животных. Свойства ГММ штамма не должны значительно отличаться от свойств родительского немодифицированного штамма, в том числе ГММ штамм не должен быть более устойчив к антибиотикам и иметь большую гемолитическую активность.

Для биохимической идентификации ГММ и родительского штамма проводят исследование с помощью диагностических панелей, выпускаемых отечественными и зарубежными производителями и разрешенными к использованию в установленном порядке.

Стабильность фенотипических свойств проверяют при пассировании исследуемых штаммов на жидких и плотных питательных средах с дальнейшим через 3-5 пассажей тестированием биохимических свойств. Совпадение результатов, выявленное при неоднократном пассировании культур (не менее 10 пассажей) свидетельствует о стабильности фенотипических признаков ГММ и родительского штамма. Вариабельность результатов по большему числу реакций служить свидетельством нестабильности фенотипических признаков у ГММ.

Основой для выбора антибактериальных препаратов, подлежащих включению в исследование, являются данные о природной устойчивости или чувствительности отдельных видов ГММ, данные о резистентности родительского штамма, о распространении среди них приобретенной резистентности, а также о клинической эффективности антибиотиков. Для определения чувствительности к используют метод серийных разведений и диффузионный метод.

Срок проведения исследования: не более 100 дней.

4.4. Определяют адгезивность ГММ и родительского штамма методом гемагглютинации эритроцитов человека и животных (мыши, крысы, кролика, барана и др.) Проводят определение адгезивности ГММ, родительского штамма и референтного (не модифицированный аналог пробиотика) штамма того же вида в отсутствии D-маннозы (маннозо-чувствительная адгезия). При выявлении выраженной гемагглютинационнои активности проводят определение адгезивности в присутствии D-маннозы для определения маннозо-чувствительной или маннозорезистентнои адгезии.

Количественное определение адгезии проводят in vivo при использовании биологических моделей (развивающиеся куриные эмбрионы, энтерально зараженные мыши-сосунки, перевязанная петля тонкого кишечника кроликов). По степени адгезивности штаммы оцениваются следующим образом: а) высокоадгезивные с коэффициентом адгезии 3,0 и выше, б) адгезивные - от 1 до 3 и в) слабоадгезивные - 0,001-0,9. Слабоадгезивные штаммы, как правило, авирулентны, а адгезивные и высокоадгезивные штаммы, обычно, обладают определенными вирулентными свойствами. ГММ штамм должен иметь коэффициент адгезии не более 0,9 и он должен быть равен или быть меньше коэффициента адгезии родительского штамма.

Срок проведения исследования: не более 60 дней.

4.5. Определение патогенных и вирулентных свойств ГММ на лабораторных животных - SPF мышах, цыплятах. Определение ЛД50 на SPF мышах проводят путем внутрибрюшинного введения по 0,1 см живой суточной культуры исследуемого штамма, в концентрации 1x10(9), 1х10(7), 1х10(5) и 1x10(3) КОЕ/см3. Каждую группу животных помещают в отдельную клетку и наблюдают в течение 10 дней за гибелью животных. В качестве контролей используют группы животных, которым внутрибрюшинно вводят: стерильный физиологический раствор или вирулентный штамм с установленной дозой ЛД50. По завершении эксперимента подсчитывают гибель животных в каждой группе и определяют ЛД50. Если ЛД5о равна 5х10(8)КОЕ/см и более штамм считают авирулентными. ГММ должен быть не менее безопасен, чем родительский немодифицированный штамм.

Срок проведения исследования: не более 30 дней.

4.6. Определение инвазивности ГММ. Инвазивность тестируют с помощью кератоконъюктивальной пробы. Сущность метода заключается в том, что возбудитель проникает в эпителиальные клетки конъюктивы и роговицу и размножается в них, вызывая разрушение ткани. ГММ, родительский штамм и контрольный (немодифицированный аналог пробиотика) штамм того же вида, не должны вызывать поражения конъюктивы и роговицы. В случае выраженных инвазивных свойств у штаммов выносится отрицательное заключение о возможности использования ГММ в качестве пробиотического средства.

Срок проведения исследования: не более 30 дней

4.7. Определение антагонистической или симбиотической активности ГММ с представителями резидентной микрофлоры кишечника. В качестве контрольных штаммов используют немодифицированный аналог пробиотического штамма того же вида, родительский штамм и штаммы микроорганизмов, представляющие основные виды резидентной кишечной микрофлоры животных (птиц) реципиентов (грамположительные облигатно-анаэробные бактерии - лактобактерии, бифидобактерии, пептострептококки, грамотрицательныеблигатно-анаэробные бактерии, бактероиды, факультативно-анаэробные микроорганизмы, кишечная палочка, стафилококки, стрептококки, дрожжеподобные грибы рода Candida и др.). Используют музейные паспортизованные штаммы из мировых коллекций или коллекций референтных учреждений РФ.

Из выращенных на плотных или жидких питательных средах контрольных штаммов в присутствии ГММ (родительского штамма или немодифицированного аналога пробиотического штамма того же вида), готовят взвеси микроорганизмов с определенными концентрациями. Вносят по 0,5 см3, 10(1) , 10(3) и 10(5) КОЕ/см3 каждого штамма в пробирок с жидкой питательной средой по 3,0 см3 , на которой способны расти все исследуемые микроорганизмы (триптиказо-соевый или L-бульон). Параллельно осуществляют посевы контрольных штаммов на селективные питательные среды в тех же разведениях для точного подсчета клеток каждого вида микроорганизма. Через 6 и 24 часов осуществляют посевы смеси микроорганизмов на селективные питательные среды и подсчитывают количество клеток представителя резидентной микрофлоры и ГММ. Контролями служат посевы, в которых выращивается только представитель резидентной микрофлоры или ГММ. Вычисляют число клеток представителя резидентной микрофлоры, выращенного в присутствии ГММ и отдельно. При приблизительно одинаковом соотношении числа выросших клеток отдельно и в присутствии ГММ считают, что ГММ не обладает антагонистическим действием.

При более высоких показателях числа выросших клеток при совместном выращивании, считают, что виды характеризуются симбиотическим действием.

При снижении количества клеток представителя резидентной микрофлоры в 5 и более раз, в смеси с ГММ, делают вывод об антагонистическом действии ГММ на конкретного представителя нормальной микрофлоры кишечника животных (птиц) реципиентов. В случае, если такое антагонистическое действие ГММ проявляется к большинству из исследованных представителей нормальной микрофлоры кишечника животного, делается заключение о невозможности его использования в качестве пробиотического препарата. При выявлении антагонистического действия ГММ к одному - двум представителям нормальной микрофлоры кишечника оценивают результаты исследований антагонистической активности родительского штамма, проводят исследования in vivo, и молекулярно-генетические исследования по выявлению генов, детерминирующих данный феномен.

Срок проведения исследования: не более 90 дней

4.8. Иммунологические исследования на лабораторных животных.

Иммунологические исследования пробиотических ГММ проводятся в эксперименте на мышах линий СВА (характеристика: высокочувствительны к введению эритроцитов барана и не чувствительны к гистамину и Salmonella typhimurium) и С57В1/6 (характеристика: низкочувствительны к введению эритроцитов барана, чувствительны к гистамину и Salmonella typhimurium). Исследования включают изучение иммуномодулирующих и сенсибилизирующих свойств по четырем тестам:

- действие на гуморальное звено иммунитета в тесте определения уровня гемагглютининов к эритроцитам барана;

- действие на клеточное звено иммунитета в реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) к эритроцитам барана;

- действие как сенсибилизирующего агента в тесте чувствительности к гистамину;

- действие на естественную резистентность мышей к Salmonella typhimurium (сальмонеллы мышиного тифа).

Срок проведения исследования: не более 40 дней

4.9. Следующие виды испытаний пробиотических средств проводятся в зависимости от родовой (видовой) принадлежности ГММ пробиотического штамма:

ГММ	Потенциальный фактор риска	Исследования
Плесневые грибы	Продукция микотоксинов; антибиотиков	Определение: определение микотоксинов и антибиотиков в пробиотическом препарате
Дрожжи-сахаромицеты	Избыточная продукция этанола; аллергенность	Определение концентрации этанола в пробиотическом препарате; исследования аллергенности
Стрептомицеты	Продукция антибиотиков	Определение антибиотиков в пробиотическом препарате
Споровые бациллы	Избыточная протеолитическая и гемолитическая активности; образование антибиотических веществ	Тесты на острую токсичность пробиотического препарата; гемолиз эритроцитов под воздействием ГММ; определение антибиотиков в пробиотическом препарате
Энтерококки	Образование N-нитрозаминов; гистамина; антибиотико-устойчивость	Определение гистамина, N-нитрозаминов; выявление генов устойчивости к ванкомицину и рифампицину
Лактобациллы	Избыточное образование D(-) молочной кислоты в продукте	Определение концентрации D(-) молочной кислоты в пробиотическом продукте

5.Проведение исследований лекарственных препаратов, содержащих нежизнеспособные ГММ, для оценки биологической безопасности.

5.1. Стандартные образцы состава и свойств, в том числе образцы лекарственных препаратов, содержащих нежизнеспособные ГММ, живые культуры ГММ и родительского штаммов в количестве, необходимом для проведения полного объема исследований предоставляются заявителем.

5.2. При оценке безопасности ГММ учитываются результаты проведенных экспертами молекулярно-генетических исследований, включающих подтверждение присутствия в геноме ГММ заявленных чужеродных генов и исследований на наличие возможных недекларированных генетических модификаций, генетической стабильности ГММ, экспрессии рекомбинантных генов, таксономических и др. исследований.

Срок проведения исследования: не более 250 дней.

5.3. Проверяют отсутствие в образцах лекарственного средства жизнеспособных клеток (вирусных частиц) заявленного штамма с использованием микробиологических (вирусологических) методов. В качестве контрольных высевов используют живые культуры ГММ и родительского штаммов.

Срок проведения исследования: не более 30 дней.

5.4. Проводятся исследования по изучению безопасности использования лекарственных препаратов, содержащих нежизнеспособные ГММ для животных или птиц реципиентов. При исследовании, выборке животных вводят десятикратную дозу препарата (от предполагаемой к использованию). Наблюдения проводят в течение месяца. Регистрируют падеж, клиническое состояние животных, гематологические и биохимические показатели крови, локальную аллергическую реакцию на введение препарата. Введение животным (птицам) курса препарата на основе ГММ не должно вызывать видимых клинических изменений и отрицательных реакций, показатели крови также не должны значительно отклоняться от нормы, не должно выявляться патологоанатомических изменений при вскрытии.

Срок проведения исследования: не более 90 дней.

6 Проведение исследований лекарственных препаратов, содержащих отдельные ингредиенты, синтезируемые ГММ, или полученные с их использованием, для оценки биологической безопасности.

К данной продукции относятся витамины, незаменимые аминокислоты, антибиотики, вещества, обладающие гормональным, иммуномодулирующим действием, ферменты, полученные с использованием ГММ продуцентов. Тип продукции, где ГММ применяются только на производственном этапе в качестве продуцентов, потенциально наиболее безопасен, так как в данном случае технологией предусмотрено полное удаление штамма-продуцента из конечного продукта.

При оценке безопасности данных лекарственных препаратов для ветеринарного применения учитываются результаты проведенных экспертами молекулярно-генетических исследований, включающих подтверждение отсутствия в препарате рекомбинантной ДНК.

Срок проведения исследования: не более 30 дней.

Если при проведении исследований получены результаты, противоречащие или не соответствующие характеристикам, декларированным заявителем/производителем, проводят двукратные повторные арбитражные исследования.