Продукты и услуги Информационно-правовое обеспечение ПРАЙМ Документы ленты ПРАЙМ Проект Приказа Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения "Об утверждении порядка осуществления владельцами регистрационных удостоверений биомедицинских клеточных продуктов, юридическими лицами, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов, либо уполномоченными ими другими юридическими лицами приема, учета, обработки, анализа и хранения поступающих в их адрес от субъектов обращения биомедицинских клеточных продуктов и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении биомедицинских..." (подготовлен Росздравнадзором 03.05.2017)

Проект Приказа Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения "Об утверждении порядка осуществления владельцами регистрационных удостоверений биомедицинских клеточных продуктов, юридическими лицами, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов, либо уполномоченными ими другими юридическими лицами приема, учета, обработки, анализа и хранения поступающих в их адрес от субъектов обращения биомедицинских клеточных продуктов и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении биомедицинских..." (подготовлен Росздравнадзором 03.05.2017)

16 мая 2017

Досье на проект

В соответствии с частью 4 статьи 41 Федерального закона от 23 июня 2016 г. N 180-ФЗ "О биомедицинских клеточных продуктах" приказываю:

1. Утвердить прилагаемый Порядок осуществления владельцами регистрационных удостоверений биомедицинских клеточных продуктов, юридическими лицами на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов, либо уполномоченными ими другими юридическими лицами приема, учета, обработки, анализа и хранения поступающих в их адрес от субъектов обращения биомедицинских клеточных продуктов и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении биомедицинских клеточных продуктов, об особенностях их взаимодействия с лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, пищевыми продуктами, другими биомедицинскими клеточными продуктами, об индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биомедицинских клеточных продуктов (далее - Порядок).

2. Контроль за исполнением настоящего Приказа оставляю за собой.

Руководитель

М.А.МУРАШКО

УТВЕРЖДЕН
приказом Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения
от ____________ N _____________

Порядок
осуществления владельцами регистрационных удостоверений биомедицинских клеточных продуктов, юридическими лицами на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов, либо уполномоченными ими другими юридическими лицами приема, учета, обработки, анализа и хранения поступающих в их адрес от субъектов обращения биомедицинских клеточных продуктов и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении биомедицинских клеточных продуктов, об особенностях их взаимодействия с лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, пищевыми продуктами, другими биомедицинскими клеточными продуктами, об индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биомедицинских клеточных продуктов
Введение

I. Общие положения

1. Порядок устанавливает общие требования к приему, учету, обработке, анализу и хранению поступающих в адрес владельцев регистрационных удостоверений биомедицинских клеточных продуктов (далее - владельцы регистрационных удостоверений, БМКП), юридическими лицами на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП (далее - юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований), либо уполномоченными ими другими юридическими лицами приема от субъектов обращения БМКП и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении БМКП, об особенностях их взаимодействия с лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, пищевыми продуктами, другими БМКП, об индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения БМКП.

2. Порядок определяют принятие мер, направленных на устранение негативных последствий применения БМКП, предупреждение причинения вреда жизни или здоровью человека, защиту их от применения БМКП, дополнительный сбор данных об эффективности и безопасности БМКП в случаях выявления информации о серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении БМКП, об особенностях их взаимодействия с лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, пищевыми продуктами, другими БМКП, об индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения БМКП

1 Термины и определения

В настоящем порядке применяются следующие термины с соответствующими определениями и сокращениями:

1.1. аудит: Систематический, упорядоченный, независимый и документированный процесс получения и объективной оценки аудиторских фактов, характеризующих работу системы мониторинга безопасности БМКП, с целью определения степени выполнения критериев аудита.

1.2 важная отсутствующая информация: Значимые пробелы в имеющихся знаниях по определенным аспектам безопасности БМКП или группам пациентов, которым назначается БМКП.

1.3 важный идентифицированный риск и важный потенциальный риск: Идентифицированный риск или потенциальный риск, который может оказать влияние на соотношение польза-риск БМКП или иметь последствия для общественного здравоохранения.

1.4 валидированный сигнал: Сигнал, для которого в процессе выполнения валидации и оценки подтверждающих данных установлено, что имеющаяся документация достаточна для предположения о наличии новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между приемом подозреваемого БМКП и развитием неблагоприятного последствия и, следовательно, определена необходимость комплекса дальнейших действий по оценке сигнала.

1.5 воздействие, связанное с родом занятий: Воздействие БМКП, которому подвергся человек в результате выполнения какого-либо вида деятельности профессионального или другого характера.

1.6 дата окончания сбора данных: Дата завершения сбора данных для включения в периодический отчет по безопасности.

1.7 завершенное клиническое исследование: Исследование, по которому подготовлен заключительный отчёт о клиническом исследовании.

1.8 закрытый сигнал: Сигнал, оценка которого была завершена в отчетный период периодического отчета по безопасности.

1.9 владелец регистрационного удостоверения БМКП, (далее - владелец регистрационного удостоверения) - разработчик БМКП, производитель БМКП или иное юридическое лицо, обладающее правом владения регистрационным удостоверением, которые несут ответственность за качество, эффективность и безопасность БМКП.

1.10 идентифицированный риск: Нежелательное последствие терапии или прижизненного донорством биологического материала в целях производства БМКП (далее - прижизненное донорство), для которого получено адекватное доказательство наличия взаимосвязи с подозреваемым БМКП.

1.11 индивидуальное сообщение о нежелательной реакции: Отчет, составленный по определенной форме, об одной или нескольких подозреваемых нежелательных реакциях на БМКП или прижизненное донорство, возникающих у отдельного пациента в определенный момент времени.

1.12 источники получения индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях БМКП по запросу: Организованные системы по сбору данных, которые включают клинические исследования, реестры, пострегистрационные программы персонализированного применения БМКП, другие программы по поддержке пациентов и доноров и мониторингу заболеваний, опросу пациентов или лечащих врачей, или сбор информации об эффективности терапии и приверженности пациентов лечению.

1.13 качество системы мониторинга безопасности БМКП: Все характеристики системы мониторинга безопасности БМКП, которые, в соответствии с оценкой вероятности, приводят к результатам, соответствующим целям системы мониторинга безопасности БМКП.

1.14 контроль и обеспечение качества системы мониторинга безопасности БМКП: Мониторинг, оценка, обеспечение эффективности и соответствия установленным требованиям структурных элементов и процессов системы мониторинга безопасности БМКП.

1.15 ошибка применения БМКП: Любая непреднамеренная ошибка работника системы здравоохранении в назначении, дозировке или введении БМКП, а также при прижизненном донорстве.

1.16 мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП; МФСМ: Подробное описание системы мониторинга безопасности БМКП, применяемой владельцем регистрационного удостоверения по отношению к данным об одном или нескольких зарегистрированных БМКП.

1.17 международная дата одобрения разрабатываемого БМКП; МДОР: Дата первого одобрения (или авторизации) для проведения интервенционного клинического исследования в любой из стран мира.

1.18 международная дата регистрации; МДР: Дата первой регистрации (одобрения к применению) в любой стране мира БМКП.

1.19 меры по минимизации риска: Комплекс мероприятий, направленных на предотвращение или уменьшение вероятности возникновения нежелательной реакции, связанной с воздействием БМКП, либо на уменьшение степени тяжести нежелательной реакции в случае ее развития.

1.20 нежелательное явление: Любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента, донора или субъекта клинического исследования, в связи с применением БМКП/исследуемого БМКП, независимо от причинно-следственной связи с его применением.

Примечание - Нежелательное явление может представлять собой любое неблагоприятное и непреднамеренное изменение (например, отклонение лабораторного показателя от нормы), симптом или заболевание, время возникновения которых не исключает причинно-следственной связи с применением БМКП, вне зависимости от наличия или отсутствия взаимосвязи с применением БМКП.

1.21 неинтервенционное исследование: Исследование, которое соответствует следующим требованиям:

а) БМКП применяется в соответствии с инструкцией по применению;

б) прижизненное донорство проводится в соответствии с процедурой, утвержденной при регистрации БМКП;

б) решение о назначении пациенту определенного лечения не принимается заранее согласно протоколу исследования, но соответствует принятой практике, и назначение БМКП четко отделено от решения о включении пациента в исследование;

в) к пациентам не применяются какие-либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используют эпидемиологические методы.

Примечания

1 Неинтервенционные исследования определяются применяемым методологическим подходом, а не научными целями.

2 Неинтервенционные исследования включают исследования базы данных или пересмотр медицинских карт, в которых уже описаны все рассматриваемые явления (например, исследования случай - контроль, перекрестные и когортные исследования). Неинтервенционные исследования также включают исследования, подразумевающие сбор первичных данных (напр., проспективные неинтервенционные исследования и реестры, в которых фиксируются полученные данные рутинного лечебного процесса), при условии выполнения вышеизложенных условий.

3 В данном контексте могут проводиться интервью, опросы и отбираться пробы крови в рамках обычной клинической практики.

1.22 неправильное применение: Намеренное и ненадлежащее применение БМКП, которое не соответствует одобренному в инструкции по применению.

1.23 новый идентифицированный сигнал: Сигнал, впервые идентифицированный в течение отчетного периода периодического отчета по безопасности, с указаниями дальнейших действий для его оценки.

1.24 отсутствующая информация: Недостаток сведений по безопасности или об особенностях применения БМКП у определенных групп пациентов, которые могут являться клинически значимыми.

1.25 отчёт по безопасности разрабатываемого БМКП (РОБ): Формат и содержание периодического отчета по безопасности БМКП, находящегося на разработке.

1.26 периодический отчет по безопасности; ПОБ: Форма и содержание отчета для представления оценки соотношения польза-риск БМКП владельцем регистрационного удостоверения в определенные периоды времени в течение пострегистрационного этапа.

1.27 план управления рисками: Подробное описание системы управления рисками.

1.28 пострегистрационное исследование безопасности; ПРИБ: Любое исследование, имеющее отношение к зарегистрированному БМКП, проведенное с целью определения, характеристики или количественной оценки угрозы безопасности, подтверждения профиля безопасности БМКП или оценки эффективности мер по управлению рисками.

Пострегистрационное исследование безопасности может быть интервенционным клиническим исследованием или может придерживаться наблюдательного неинтервенционного дизайна исследования.

1.29 потенциальный риск: Нежелательное последствие применения БМКП, в отношении которого имеются основания для подозрений по наличию взаимосвязи с БМКП, однако данная взаимосвязь надлежащим образом не была подтверждена.

1.30 применение "вне инструкции": Намеренное применение БМКП с медицинской целью не в соответствии с инструкцией по применению.

1.31 проблема по безопасности: Важный идентифицируемый риск, важный потенциальный риск или важная отсутствующая информация.

1.32 продолжающееся клиническое исследование: Исследование, в которое началось включение пациентов или доноров, либо исследование проводится на текущий момент времени, либо завершен анализ, но финального отчета о клиническом исследовании не имеется.

1.33 риски, связанные с применением БМКП: Любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью БМКП по отношению к здоровью пациентов, доноров или населения, или любой риск, ведущий к нежелательному воздействию на окружающую среду.

1.34 сигнал: Информация, поступающая от одного или нескольких источников, которая предполагает наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием БМКП или прижизненным донорством и нежелательным явлением или совокупностью взаимосвязанных нежелательных явлений, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по верификации сигнала. Как правило, для генерирования сигнала требуется более одного единичного сообщения в зависимости от серьезности нежелательного явления и качества информации.

1.35 сигнал, по которому выполняется работа: Сигнал, который был выявлен до отчетного периода периодического отчета по безопасности и на дату окончания сбора данных находился в процессе оценки.

1.36 система качества системы мониторинга безопасности БМКП: Организационная структура, обязанности, процедуры, процессы и ресурсы системы мониторинга безопасности БМКП, включая надлежащее управление ресурсами, документацией и соответствие нормам регулирования.

1.37 система управления рисками: Комплекс действий и мероприятий по мониторингу безопасности БМКП, направленных на выявление, характеристику, предотвращение или минимизацию рисков, связанных с БМКП, включая оценку эффективности данных мероприятий и деятельности.

1.38 система мониторинга безопасности БМКП: Система, организуемая владельцами регистрационных удостоверений, предназначенная для контроля безопасности БМКП, своевременного выявления всех изменений в оценке соотношения польза-риск БМКП, разработки и внедрения мер по обеспечению применения БМКП при превышении пользы над риском.

1.39 соотношение польза-риск: Оценка положительных терапевтических эффектов БМКП по отношению к рискам, связанным с его применением (понятие риска включает любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью БМКП по отношению к здоровью пациента или населения) или прижизненным донорством.

1.40 спонтанное сообщение: Добровольная передача данных работником сферы здравоохранения или пациента, донора или другого физического лица уполномоченному органу, владельцу регистрационного удостоверения или другой уполномоченной организации, которые содержат описание одной или нескольких нежелательных реакций у пациента в отношении которого применялся БМКП или прижизненного донора, и которые не были получены в ходе проведения клинического исследования или любого иного метода организованного сбора данных.

1.41 существенные изменения показаний к применению: Изменения показаний к применению, которые включают изменение разрешенного(ых) показания(ий) к применению БМКП, при котором новая целевая популяция существенно отличается от той, для которой первоначально было разрешено применение БМКП; включение нового нозологического показания к применению, новой возрастной группы (например, педиатрические показания), изменение степени тяжести показания от более тяжелого состояния к менее тяжелому; переход от второй линии терапии к первой линии и иные изменения, существенно влияющие на соотношение польза-риск БМКП.

1.42 требования к уровню качества: Характеристики системы качества, которые с определенной вероятностью приводят к достижению требуемых результатов или целей.

1.43 мониторинг безопасности БМКП: Вид деятельности, направленный на выявление, оценку, понимание и предотвращение нежелательных последствий применения БМКП.

1.44 целевая популяция (лечение): Пациенты, которым может назначаться БМКП в соответствии с одобренными показанием(-ями) к применению и противопоказаниями в действующей редакции инструкции по применению.

2 Требования к системе качества

2.1 Система качества

2.1.1 Система качества является неотъемлемой составляющей системы мониторинга безопасности БМКП. Система качества должна охватывать организационную структуру, области ответственности, процедуры, процессы и ресурсы системы мониторинга безопасности БМКП. Система качества должна включать надлежащее управление ресурсами, контроль соответствия нормативным требованиям (нормам регулирования) и управление документацией.

2.1.2 Система качества предусматривает:

- создание структуры системы и планирование интегрированных и согласованных процессов (планирование качества);

- выполнение задач и обязанностей системы качества (контроль качества);

- контроль и оценку эффективности работы структур и процессов системы качества (обеспечение качества);

- корректировку и улучшение структуры и процессов системы качества (улучшение качества).

2.1.3 Общими целями системы качества в системе мониторинга безопасности БМКП:

- выполнение нормативных требований (норм регулирования) и обязанностей по мониторингу безопасности БМКП;

- предотвращение нежелательных последствий применения зарегистрированных БМКП;

- обеспечение применения БМКП при превышении пользы над риском;

- содействие защите здоровья пациентов, доноров и общественного здоровья.

2.2 Принципы надлежащей практики мониторинга безопасности БМКП

Для выполнения общих целей качества, изложенных в 2.1.3, следует придерживаться следующих принципов при разработке систем и процессов, а также выполнения всех задач и обязанностей:

- обеспечение удовлетворения требований пациентов, доноров и медицинских работников, и общества в целом в отношении безопасности БМКП;

- обеспечение эффективного руководства по внедрению системы качества и мотивации персонала;

- вовлечение всех сотрудников организации (предприятия) в процесс поддержки системы мониторинга безопасности БМКП на уровне возложенных на них обязанностей;

- вовлечение всех сотрудников организации в постоянный процесс повышения качества системы мониторинга безопасности БМКП;

- организация ресурсной базы и поставленных перед системой мониторинга безопасности БМКП задач в форму структур и процессов таким образом, чтобы обеспечивать активную, соответствующую уровню риска, непрерывную работу по мониторингу безопасности БМКП;

- учет и оценка всех имеющихся доказательных данных по соотношению польза-риск и всех данных, которые могут оказать влияние на данное соотношение и применение БМКП с целью принятия дальнейших решений;

- содействие развитию эффективного сотрудничества между разработчиками, владельцами регистрационных удостоверений, уполномоченными федеральными органами исполнительной власти, учреждениями здравоохранения, пациентами, медицинскими работниками, научными организациями и другими заинтересованными сторонами в соответствии с условиями действующего законодательства.

2.3 Ответственные за систему качества

2.3.1 Обеспечение работы системы мониторинга безопасности БМКП в соответствии с требованиями к системе качества является ответственностью всех специалистов, выполняющих работу по организации системы качества. Необходимо обеспечить системный подход по внедрению и поддержанию системы качества на надлежащем уровне. Организация должна обеспечить достаточное количество компетентных и обученных специалистов, имеющих соответствующую профессиональную подготовку, для выполнения требуемого объема работ по мониторингу безопасности БМКП на надлежащем уровне.

2.3.2 Руководителями организации должен быть обеспечен системный подход к обеспечению качества. Руководители организаций в рамках выполнения функций по обеспечению системного подхода несут ответственность за:

- обеспечение документирования системы качества в соответствии с настоящими требованиями;

- обеспечение надлежащего контроля и документирования всех изменений в системе мониторинга безопасности БМКП и системе качества мониторинга безопасности БМКП;

- обеспечение возможности обучения;

- обеспечение требуемыми ресурсами (в т.ч. необходимыми помещениями, оборудованием и т.д.);

- выполнение регулярной оценки работы системы мониторинга безопасности БМКП, включая интегрированную систему качества, с подтверждением ее эффективности. При необходимости должны реализовываться требуемые корректировочные и предупреждающие действия;

- обеспечение наличия эффективного механизма реализации соответствующих мер в случае выявления изменений профиля безопасности разрабатываемых/выпускаемых БМКП;

- обеспечение своевременного выявления и принятия при необходимости корректировочных и предупредительных действий в случае несоблюдения требований к качеству системы мониторинга безопасности БМКП;

- обеспечение проведения регулярных аудитов системы.

2.4 Обучение персонала

2.4.1 Возможность обеспечения требуемого качества выполнения процессов по мониторингу безопасности БМКП и получаемых результатов непосредственно связана с наличием достаточного количества компетентного, квалифицированного и обученного персонала.

2.4.2 В организации должен быть разработан и выполняться план обучения специалистов по мониторингу безопасности БМКП. Обучение должно включать вводное обучение и последующее обучение на протяжении всего периода работы в соответствии с выполняемыми функциями и поставленными задачами. Обучение должно быть направлено на повышение соответствующих профессиональных навыков, внедрение научных достижений в практику и выполняемые процедуры, обеспечение соответствия всех специалистов требованиям к квалификации, профессиональным навыкам, знаниям и пониманию выполняемых процедур по мониторингу безопасности БМКП. Все специалисты должны быть обучены выполнению процедур, предусмотренных при выявлении изменений профиля безопасности БМКП.

2.4.3 Действующие в организации процессы по проведению обучения должны предусматривать элементы контроля результатов обучения по достижении требуемого понимания и выполнения функций по мониторингу безопасности БМКП.

2.4.4 В организации требуется проведение соответствующего обучения определенным аспектам мониторинга безопасности БМКП специалистов других подразделений, деятельность которых может повлиять на показатели системы мониторинга безопасности БМКП и выполнение функций по мониторингу безопасности БМКП. Указанная деятельность включает, но не ограничивается следующими видами: проведение клинических исследований, работа с жалобами, подготовка медицинской информации, продажа и маркетинг, подготовка регистрационных документов, правовые вопросы и аудит.

2.5 Средства и оборудование для мониторинга безопасности БМКП

2.5.1 Достижение требуемого уровня качества в осуществлении процессов мониторинга безопасности БМКП и получаемых результатах связано также с обеспечением системы необходимыми средствами и оборудованием, используемыми в этих процессах.

2.5.2 Средства и оборудование должны располагаться, быть сконструированными, адаптированными и обслуживаемыми таким образом, чтобы соответствовать поставленной цели согласно целям системы качества системы мониторинга безопасности БМКП. Средства, оборудование и их функциональные свойства, важные для осуществления мониторинга безопасности БМКП, подлежат соответствующей проверке, квалификации и/или валидации для подтверждения соответствия предназначенной цели. Для определения масштаба проверки, квалификации или валидации следует использовать документированную оценку риска. Этот метод управления рисками необходимо применять в течение всего срока эксплуатации средств и оборудования, с учетом таких факторов, как влияние на безопасность пациента и качество данных, а также сложность соответствующих средств и оборудования.

2.6 Обеспечение соответствия нормативным требованиям (нормам регулирования) владельцами регистрационных удостоверений

В целях обеспечения соответствия нормативным требованиям (нормам регулирования) владельцами регистрационных удостоверений должны выполняться специальные процессы по обеспечению качества системы, целью которых является:

- выполнение постоянного мониторинга данных по мониторингу безопасности БМКП, разработка и внедрение мер минимизации риска при определении их необходимости, надлежащая оценка данных по безопасности вне зависимости от источника их получения (со стороны пациентов, доноров и медицинских работников, опубликованных в медицинской литературе, выявленных в ходе пострегистрационных исследований);

- выполнение научной оценки всей информации по профилю безопасности БМКП, включая информацию о нежелательных реакциях, резвившихся в том числе при применении не в соответствии с утвержденной инструкцией по применению и прижизненном донорстве;

- выполнение требований законодательства по представлению в Федеральную службой по надзору в сфере здравоохранения (далее - Росздравнадзор) информации о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности. С целью надлежащего выполнения данной функции и обеспечения качества, целостности и полноты представляемой информации, надлежащей валидации сигналов, а также исключения дублирования сообщений, должны быть разработаны и внедрены соответствующие стандартные операционные процедуры;

- обеспечение эффективной взаимосвязи с Росздравнадзором, включая информирование об изменениях профиля безопасности БМКП и новых рисках, в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП, системы управления рисками, мер минимизации риска, периодического отчета по безопасности, корректировочных и предупредительных действий, пострегистрационных исследований по безопасности;

- обеспечение соответствия информации по БМКП (инструкции по применению, листка-вкладыша) современному уровню научных знаний;

- обеспечение медицинских работников, пациентов и доноров соответствующей информацией по безопасности.

2.7 Управление документацией

2.7.1 Система управления документацией является частью системы качества, распространяется на все документы системы мониторинга безопасности БМКП и обеспечивает возможность поиска данных и прослеживаемость выполняемых процедур, включая процедуры по оценке новых данных по безопасности в отношении времени выполнения оценки и принятых решений.

2.7.2 Система управления документацией должна обеспечивать:

- качество данных по мониторингу безопасности БМКП, включая полноту, точность и целостность;

- эффективную внутреннюю и внешнюю передачу данных;

- сохранение документов, имеющих отношение к системам мониторинга безопасности БМКП и осуществления мониторинга безопасности БМКП по каждому из БМКП, согласно применимым срокам хранения.

2.7.3 Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить надлежащее документирование, обращение и хранение всей информации по мониторингу безопасности БМКП с целью выполнения процедур точного репортирования, интерпретации и верификации данных. Владельцем регистрационного удостоверения должна быть обеспечена система прослеживаемости и последующей оценки сообщений о нежелательных реакциях.

2.7.4 Система управления документацией должна включать комплекс мер по обеспечению безопасности и конфиденциальности данных в целях выполнения требований по защите персональных данных пациентов и доноров в соответствии с действующими требованиями законодательства. Указанные меры должны включать строгое ограничение доступа к документации и базам данных только уполномоченных лиц.

2.7.5 Система управления документацией должна включать процессы обеспечения защиты информации по мониторингу безопасности БМКП от потери и разрушения.

2.8 Документация системы качества

2.8.1 Все элементы, требования и положения системы качества должны быть документированы и систематизированы соответствующим образом в форме письменных руководств и процедур, таких как план по качеству, руководство по качеству и отчеты по качеству.

2.8.2 План по качеству определяет основные цели системы качества и процессы, которые должны быть внедрены для достижения поставленных целей. Процедуры по качеству представляют собой описание установленного порядка выполнения процессов и могут иметь форму стандартных операционных процедур и других форм рабочих инструкций или руководств. Руководство по качеству определяет область распространения системы качества, процессы системы качества и их взаимосвязь. Отчеты по качеству включают полученные результаты работы системы либо подтверждения выполняемой деятельности.

2.8.3 Система качества должна быть отражена в следующих документах:

- документация по организационной структуре и обязанностям персонала;

- план обучения и отчеты по проведенному обучению;

- инструкции по соответствию процессов управления;

- инструкции по критическим процессам мониторинга безопасности БМКП, включая обеспечение непрерывности процесса;

- индикаторы выполнения процессов, которые используются для постоянного мониторирования надлежащего выполнения функций по мониторингу безопасности БМКП;

- отчеты по аудиту и последующему аудиту системы качества, включая полученные данные и результаты.

Документация по системе качества должна также включать:

- методы мониторирования эффективности функционирования системы качества и, в частности, ее способность выполнения задач системы качества;

- отчеты по результатам выполненных процедур по мониторингу безопасности БМКП, подтверждающие выполнение всех предусмотренных этапов и действий;

- документы и отчеты по средствам и оборудованию, включая проверку функциональных свойств, деятельность по квалификации и валидации, которые подтверждают выполнение всех стадий соответствующих требований, протоколов и процедур;

- отчеты, подтверждающие контроль отклонений от установленной системы качества, принятие предупредительных и корректирующих мероприятий, оценку эффективности принятых мер.

2.9 Дополнительная документация по системе качества владельца регистрационного удостоверения

В дополнение к требуемой документации по системе качества владелец регистрационного удостоверения должен документировать организационную структуру, определяющую иерархическую взаимосвязь управляющего и контролирующего персонала, а также обязанности и функции персонала, систему управления ресурсами.

2.10 Критические процессы в мониторинге безопасности БМКП

2.10.1 Критические процессы в мониторинге безопасности БМКП включают:

- непрерывный мониторинг профиля безопасности и соотношения польза-риск зарегистрированных и находящихся в разработке БМКП;

- внедрение, реализацию и оценку системы управления рисками с оценкой эффективности мер минимизации риска;

- процедуры работы с индивидуальными сообщениями о нежелательных реакциях: сбор, обработка, управление, контроль качества, получение недостающих данных, присвоение номера, классификация, выявление повторных сообщений, оценка и своевременное представление;

- выявление, изучение и оценка сигналов;

- разработка, подготовка (включая оценку данных и контроль качества), представление и оценка периодических отчетов по безопасности;

- выполнение законодательных требований к мониторингу безопасности БМКП, включая своевременное предоставление в Росздравнадзор полной информации по безопасности БМКП в установленном порядке;

- обеспечение взаимодействия между мониторингом безопасности БМКП и системой контроля качества БМКП;

- информирование Росздравнадзора обо всех изменениях в оценке соотношения польза-риск зарегистрированных и изучающихся в клинических исследованиях БМКП;

- информирование медицинских и фармацевтических работников, пациентов и доноров обо всех изменениях в оценке соотношения польза-риск с целью обеспечения безопасности и эффективного применения БМКП;

- обеспечение поддержания информации по БМКП, включая инструкцию по применению, в соответствии с современным уровнем научных медицинских знаний, включая сделанные заключения по оценке и рекомендации федеральных органов исполнительной власти;

- выполнение всех требуемых действий в случае изменения регистрационного статуса по причине пересмотра профиля безопасности.

2.10.2 План обеспечения непрерывности процесса должен включать:

- определение событий, которые могут существенно повлиять на персонал организации в целом либо на структуры и процессы мониторинга безопасности БМКП в частности;

- резервные системы на случай необходимости экстренного обмена информацией внутри организации, с другими организациями, распределяющими выполнение функций по мониторингу безопасности БМКП, с другими разработчиками/ владельцами регистрационных удостоверений и Росздравнадзором.

2.11 Контроль функционирования и эффективности системы мониторинга безопасности БМКП и ее системы качества

2.11.1 Методы контроля деятельности и эффективности системы мониторинга безопасности БМКП должны включать:

- обзор и анализ системы лицами, ответственными за управление системой;

- аудиты;

- контроль соответствия требованиям;

- оценка эффективности принятых мер по минимизации риска и обеспечения безопасного и эффективного применения БМКП.

2.11.2 В целях выполнения мониторинга в организации должны быть заранее определены индикаторы, по которым выполняется оценка эффективности функционирования системы мониторинга безопасности БМКП с точки зрения требований качества.

2.11.3 Аудит системы качества, основанный на оценке риска, должен выполняться регулярно через определенные интервалы времени с целью подтверждения соответствия установленным требованиям к качеству и определения эффективности. Аудит системы качества должен включать аудит системы мониторинга безопасности БМКП, имеющей интегрированную систему качества. Аудит должен выполняться специалистами, не вовлеченными в выполнение функций и процедур, подлежащих аудиту. По результатам каждого аудита системы качества и последующего аудита должен составляться отчет, подлежащий оценке лицами, ответственными за организацию соответствующих аудируемых процессов. В случае необходимости по результатам аудита должны предприниматься корректирующие и предупреждающие действия.

2.12 Уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП

2.12.1 Владелец регистрационного удостоверения должен назначить и иметь в постоянном распоряжении уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП (УЛМБ) на территории Российской Федерации, обладающее требуемой квалификацией. Владелец регистрационного удостоверения сообщает фамилию и контактную информацию УЛМБ в Росздравнадзор. При изменении данной информации владелец регистрационного удостоверения должен проинформировать об этом Росздравнадзор в срок, не превышающий 30 дней с момента наступления соответствующих изменений.

2.12.2 В каждой системе мониторинга безопасности БМКП может быть только одно УЛМБ. Услуги УЛМБ может использовать более одного владельца регистрационных удостоверений, в общих или отдельных системах мониторинга безопасности БМКП, или лицо может выполнять функции УЛМБ более чем для одной системы мониторинга безопасности БМКП одного владельца регистрационных удостоверений, при условии, что УЛМБ в состоянии выполнять все свои обязанности.

2.12.3 Обязанности УЛМБ должны определяться в должностной инструкции.

2.12.4 Владелец регистрационного удостоверения предоставляет УЛМБ достаточные полномочия по управлению деятельностью по мониторингу безопасности БМКП и системой качества. Владелец регистрационного удостоверения предоставляет УЛМБ доступ к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП, а также полномочия по нему и обеспечивает получение информации о любых изменениях в мастер-файле. Полномочия по системе мониторинга безопасности БМКП и мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП позволяют УЛМБ вносить изменения в систему, планы управления рисками, а также в подготовку регулирующих действий в ответ на чрезвычайные ситуации по изменению профиля безопасности.

2.12.5 Владелец регистрационного удостоверения обеспечивает наличие всех систем и процессов, позволяющих УЛМБ выполнять возложенные на него обязанности. С этой целью владелец регистрационного удостоверения разрабатывает механизмы, при помощи которых УЛМБ получает всю необходимую информацию и имеет доступ ко всем данным, которые ему могут потребоваться, например:

- чрезвычайные ситуации по изменениям профиля безопасности и вся другая информация в отношении оценки соотношения польза/риск БМКП, на которые распространяется система мониторинга безопасности БМКП;

- продолжающиеся и закончившиеся клинические исследования и прочие исследования, о которых знает владелец регистрационного удостоверения и которые могут иметь отношение к безопасности БМКП;

- информация из иных источников, кроме источников владельца регистрационных удостоверений, например, источники, с которыми владелец регистрационного удостоверения имеет контрактные договоренности;

- процедуры мониторинга безопасности БМКП, которые разрабатывает владелец регистрационного удостоверения на каждом уровне с целью обеспечения согласованности и соблюдения требований в пределах организации.

2.12.6 УЛМБ получает информацию от руководящего персонала по результатам постоянных обзоров системы качества и предпринятым мерам, данные по соответствию требованиям, намеченным аудитам системы мониторинга безопасности БМКП. УЛМБ имеет полномочия инициировать аудит в случае необходимости. Руководящий персонал предоставляет УЛМБ копию плана корректирующих и предупредительных мероприятий после каждого аудита, так чтобы УЛМБ могло убедиться в принятии соответствующих корректирующих мероприятий.

2.12.7 Владелец регистрационного удостоверения обеспечивает возможность получения информации УЛМБ из базы данных нежелательных реакций, имеющейся в его распоряжении.

2.13 Квалификация лица, уполномоченного по мониторингу безопасности БМКП

2.13.1 УЛМБ должно иметь соответствующие теоретические и практические знания по осуществлению деятельности по мониторингу безопасности БМКП. УЛМБ должно иметь навыки управления системами мониторинга безопасности БМКП, а также проведения аудита и экспертизы или иметь доступ к проведению экспертизы в таких областях, как медицина, фармацевтические науки, а также эпидемиология и биостатистика.

2.13.2 Владелец регистрационного удостоверения проводит обучение УЛМБ в области своей системы мониторинга безопасности БМКП перед тем как УЛМБ займет должность уполномоченного лица. Обучение и его результаты должны надлежащим образом документироваться.

2.14 Функции лица, уполномоченного по мониторингу безопасности БМКП

2.14.1 Квалифицированное лицо, уполномоченное по мониторингу безопасности БМКП на территории Российской Федерации, является физическим лицом.

2.14.2 УЛМБ, назначенное владельцем регистрационного удостоверения, должно иметь соответствующую квалификацию (см. 2.13) и быть в постоянном распоряжении владельца регистрационных удостоверений. УЛМБ отвечает за создание и функционирование системы мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационных удостоверений и, следовательно, имеет достаточно полномочий по оказанию влияния на осуществление деятельности по мониторингу безопасности БМКП и систему качества системы мониторинга безопасности БМКП, содействие, соблюдение и повышение уровня соблюдения требований законодательства. Следовательно, УЛМБ должен обладать полномочиями и ответственностью в отношении мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП с тем, чтобы обеспечивать и повышать уровень соблюдения требований законодательства.

2.14.3 В отношении БМКП, на которые распространяется система мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационного удостоверения, УЛМБ имеет следующие обязанности:

- выполнение обзора профилей безопасности БМКП и чрезвычайных ситуаций по изменению профилей безопасности;

- владеть полной информацией об условиях и обязанностях, установленных при выдаче регистрационных удостоверений и других обязательствах, имеющих отношение к безопасности или безопасному применению БМКП;

- владеть полной информацией о мерах минимизации рисков;

- принимать участие в изучении и утверждении протоколов пострегистрационных исследований безопасности;

- владеть полной информацией о пострегистрационных исследованиях по безопасности;

- дополнять планы управления рисками;

- обеспечивать выполнение функций по мониторингу безопасности БМКП и представлять все документы, имеющие отношение к мониторингу безопасности БМКП, согласно требованиям законодательства и надлежащей практики мониторинга безопасности БМКП;

- обеспечивать необходимое качество, включая точность и полноту, данных по мониторингу безопасности БМКП, представляемых в Росздравнадзор;

- представлять полные и своевременные ответы на все запросы Росздравнадзора о представлении дополнительной информации, необходимой для оценки пользы и риска БМКП;

- представлять любую информацию, имеющую отношение к оценке соотношения польза/риск в Росздравнадзор;

- оказывать помощь в подготовке регуляторных мер в ответ на чрезвычайные ситуации безопасности (например, изменения в рекомендациях по применению, срочные ограничения и доведение информации до пациентов, доноров и медицинских работников);

- функционировать в качестве единого контактного лица по мониторингу безопасности БМКП для Росздравнадзора с обеспечением 24-часового доступа.

2.14.4 УЛМБ осуществляет контроль функционирования всех аспектов системы мониторинга безопасности БМКП, включая ее систему качества (например, стандартные операционные процедуры, контрактные договоренности, операции по базе данных, выполнение требований системы качества, соблюдение требований к представлению данных в части полноты и своевременности, представление периодических отчетов по безопасности, отчетов об аудитах и обучению персонала по мониторингу безопасности БМКП). УЛМБ должно располагать информацией о валидационном статусе базы данных нежелательных реакций на БМКП, включая все выявленные в ходе валидации недочеты и предпринятые корректирующие действия. УЛМБ также должно располагать информацией обо всех существенных изменениях, внесенных в базу данных (например, изменения, которые могут оказать влияние на деятельность по мониторингу безопасности БМКП).

УЛМБ может делегировать выполнение специфических заданий, под своим наблюдением, лицам с соответствующей квалификацией и обучением, например, осуществление деятельности в качестве экспертов по безопасности определенных БМКП, при условии, что УЛМБ будет осуществлять контроль функционирования всей системы и профилей безопасности всех БМКП. Такое делегирование выполняемых функций должно быть надлежащим образом документировано.

2.15 Специфические процессы системы качества у владельцев регистрационных удостоверений

2.15.1 Владелец регистрационного удостоверения разрабатывает дополнительные специальные процессы системы качества с целью:

- представления данных о нежелательных реакциях в Автоматизированную информационную систему Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения (АИС Росздравнадзора) в пределах сроков, требуемых законодательством;

- сохранения важных документов, в которых описана система мониторинга безопасности БМКП, до тех пор, пока существует система, описанная в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП в течение не менее 5 лет после прекращения ее существования;

- сохранения данных по мониторингу безопасности БМКП и документов, имеющих отношение к зарегистрированным БМКП в течение не менее 10 лет после прекращения действия государственной регистрации БМКП;

- обновления информации о БМКП согласно последним научным знаниям, включая оценку профиля безопасности и соотношение польза-риск, а также рекомендациям, размещенным на веб-портале Росздравнадзора. С этой целью владелец регистрационного удостоверения постоянно проверяет веб-портал Росздравнадзора на наличие соответствующих изменений в оценке профиля безопасности и соотношении польза-риск, включая изменения в рекомендациях по применению и иные меры регуляторного характера.

2.15.2 В течение периода сохранения документации владельцы регистрационных удостоверений обеспечивают восстанавливаемость документов.

2.15.3 Документы можно сохранять в электронном формате, при условии надлежащей валидации электронной системы и существования договоренностей по защите системы, доступу и резервному копированию данных. В случае перевода документов из бумажного формата в электронный, процесс перевода должен гарантировать сохранение всей информации в оригинальном формате в читаемом виде и обеспечение сохранения читаемости на протяжении всего времени хранения средствами, используемыми для хранения.

2.15.4 В случае поглощения другой организацией бизнеса владельца регистрационных удостоверений, все документы должны быть переданы и сохранены в полном объеме.

2.16 Требования к системе качества при делегировании владельцем регистрационного удостоверения выполняемых функций по мониторингу безопасности БМКП

2.16.1 Владелец регистрационного удостоверения может делегировать все или часть своих задач по мониторингу безопасности БМКП, включая функции УЛМБ, другой организации или лицу (если к такому лицу могут быть применены одинаковые требования, как к организации). Ответственность за выполнение задач и обязанностей по мониторингу безопасности БМКП, обеспечение качества и целостности системы мониторинга безопасности БМКП всегда несет владелец регистрационного удостоверения.

2.16.2 В случае делегирования определенных задач по мониторингу безопасности БМКП владельцем регистрационного удостоверения другой организации, владелец регистрационного удостоверения сохраняет за собой ответственность за применение эффективной системы качества исполнения данных задач. Требования к системе мониторинга безопасности БМКП, определяемые надлежащей практикой мониторинга безопасности БМКП, также применяются к другой организации, которой делегированы задачи.

2.16.3 При делегировании задач другой организации владелец регистрационного удостоверения обеспечивает подробное, четкое и постоянно обновляемое документальное оформление контрактных договоренностей между владельцем регистрационного удостоверения и другой организацией, с описанием договоренностей по делегированным задачам и ответственности каждой из сторон. Описание делегированной деятельности и/или услуг должно быть включено в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП.

2.16.4 В целях контроля выполнения контрактных договоренностей по мониторингу безопасности БМКП рекомендуется выполнение владельцем регистрационного удостоверения регулярных аудитов организаций, которым были делегированы функции по мониторингу безопасности БМКП.

3 Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП

3.1 Структуры и процессы

3.1.1 Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП предназначен для описания системы мониторинга безопасности БМКП и документированного подтверждения ее соответствия требованиям законодательства. Мастер-файл позволяет надлежащим образом осуществить планирование и выполнение аудитов системы мониторинга безопасности БМКП владельцем регистрационного удостоверения. Мастер-файл включает обзор системы мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационного удостоверения, что позволяет сделать ее общую оценку Росздравнадзором на регистрационном и пострегистрационном этапах.

3.1.2 Составление мастер-файла и поддержание информации в нем на актуальном уровне позволяет владельцу регистрационного удостоверения и уполномоченному лицу по мониторингу безопасности БМКП:

- убедиться в том, что система мониторинга безопасности БМКП внедрена согласно требованиям законодательства проведения мониторинга безопасности БМКП;

- подтвердить соответствие системы действующим требованиям;

- получить информацию о недостатках системы или выявить несоблюдение требований;

- получить информацию о рисках или неэффективности выполнения определенных направлений деятельности по мониторингу безопасности БМКП.

3.1.3 Использование информации мастер-файла способствует оптимизации процесса надлежащего управления системой, а также совершенствования системы мониторинга безопасности БМКП. Требования к представлению краткого описания системы мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационного удостоверения в форме мастер-файла, а также хронология внесения изменений облегчают планирование и эффективное проведение аудитов на основании метода оценки рисков.

3.2 Регистрация и поддержание мастер-файла

3.2.1 Местонахождение

Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен находиться на территории Российской Федерации, либо в месте выполнения основной деятельности по мониторингу безопасности БМКП, либо в месте, в котором квалифицированное лицо отвечает за осуществление мониторинга безопасности БМКП, независимо от формата (бумажный или электронный). Росздравнадзор должен быть проинформирован о месте расположения мастер-файла, а также незамедлительно информироваться о любых изменениях в его расположении. Требуемая информация по расположению мастер-файла включает указание физического адреса офиса владельца регистрационного удостоверения или третьей стороны по контракту. Этот адрес может отличаться от адреса заявителя/владельца регистрационного удостоверения, например, другой офис владельца регистрационного удостоверения или в случае выполнения основной деятельности третьей стороной по контракту. При определении основного места осуществления деятельности по мониторингу безопасности БМКП владелец регистрационного удостоверения должен учитывать наиболее значимое местонахождение для системы мониторинга безопасности БМКП в целом. Владелец регистрационного удостоверения должен иметь соответствующее обоснование принятия решения о расположении мастер-файла. В ситуации, когда основная деятельность осуществляется за пределами Российской Федерации или невозможно определить основное местонахождение, по умолчанию местонахождением мастер-файла является место осуществления деятельности уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП.

3.2.2 Передача обязанностей по мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП

3.2.2.1 Передачу или делегирование обязанностей и деятельности по мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП необходимо оформлять документально и контролировать с целью подтверждения выполнения владельцем регистрационного удостоверения своих обязанностей. Уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП должно быть проинформировано об изменениях, вносимых в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП в целях выполнения им полномочий по внесению изменений с целью совершенствования системы. Типы изменений, о которых следует незамедлительно информировать уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП:

- изменения в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП или его местонахождения, которые должны сообщаться в Росздравнадзор;

- добавление корректирующих и/или предупредительных мероприятий в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП (например, по результатам аудитов) и управление отклонениями от процессов, указанных в системе управления качеством системы мониторинга безопасности БМКП;

- изменения в содержащуюся в мастер-файле информацию, которые удовлетворяют критериям надлежащего контроля системы мониторинга безопасности БМКП (в рамках мощности системы, функционирования и соблюдения требований);

- изменения в установленной договоренности о представлении мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП в Росздравнадзор.

3.2.2.2 Уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП должно в письменном виде подтвердить его уведомление в отношении следующих изменений:

- включение БМКП в систему мониторинга безопасности БМКП, за которую отвечает уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП;

- передача обязанностей по системе мониторинга безопасности БМКП уполномоченному лицу по мониторингу безопасности БМКП.

3.3 Описание систем мониторинга безопасности БМКП

В мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП должна быть описана система мониторинга безопасности БМКП одного или более БМКП владельца регистрационных удостоверений. Каждая такая система должна быть описана в отдельном мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП. Данные мастер-файлы должны в целом охватывать все БМКП владельца регистрационных удостоверений, на которые выдано удостоверение о государственной регистрации.

3.3.1 Владельцем регистрационного удостоверения должно быть назначено уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП, ответственное за создание и ведение системы мониторинга безопасности БМКП, описанной в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП.

3.3.2 Если одна система мониторинга безопасности БМКП используется несколькими владельцами регистрационных удостоверений, каждый владелец регистрационного удостоверения несет ответственность за наличие мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, в котором описана система мониторинга безопасности БМКП выпускаемой им продукции. Владелец регистрационного удостоверения может делегировать через письменное соглашение (например, партнеру по лицензии или субподрядчику) часть или всю деятельность по мониторингу безопасности БМКП, за надлежащее выполнение которой несет ответственность владелец регистрационного удостоверения. В этом случае мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационного удостоверения может иметь перекрестную ссылку на весь или часть мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, управляемого системой стороны, которой была делегирована деятельность на основании соглашения о доступе к данной информации о системе со стороны владельца регистрационных удостоверений и Росздравнадзора. Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить соответствие содержания ссылочного(-ых) файла(-ов) системе мониторинга безопасности БМКП, применимой к БМКП.

3.3.3 В краткой информации, представляемой в Росздравнадзор, не должно быть указано нескольких местонахождений одного мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП.

3.3.4 При делегировании деятельности по системе мониторинга безопасности БМКП и ее мастер-файлу владелец регистрационного удостоверения сохраняет за собой полную ответственность за систему мониторинга безопасности БМКП, представление информации о расположении мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, ведении мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП и его представлении в Росздравнадзор по запросу. В наличии должны быть письменные соглашения с описанием функций и обязанностей по мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП, его представлению и поддержанию, а также осуществлению мониторинга безопасности БМКП согласно требованиям законодательства.

3.3.5 При использовании системы мониторинга безопасности БМКП несколькими владельцами регистрационных удостоверений рекомендуется, чтобы партнеры согласовали совместное ведение соответствующих разделов в рамках своих собственных мастер-файлов в системе. О доступности мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП для всех соответствующих владельцев регистрационных удостоверений и его представлении в Росздравнадзор должно быть указано письменных соглашениях. Важно, чтобы владельцы регистрационных удостоверений убедились в том, что система мониторинга безопасности БМКП, распространяемая на их продукцию, выполняет все соответствующие требования.

3.4 Обязательная информация в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП

Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен включать соответствующие документы с описанием системы мониторинга безопасности БМКП. Содержание мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП должно отражать глобальную доступность информации по безопасности БМКП, зарегистрированных на территории Российской Федерации. Содержание должно иметь оглавление с целью обеспечения возможности быстро ориентироваться в документе.

3.4.1 Раздел мастер-файла об уполномоченном лице по мониторингу безопасности БМКП.

Информация по уполномоченному лицу по мониторингу безопасности БМКП в мастер-файле должна включать:

- описание обязанностей, гарантирующих наличие у уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП соответствующих полномочий по системе мониторинга безопасности БМКП с целью обеспечения, содействия и повышения уровня соответствия требованиям;

- краткое резюме с ключевой информацией по роли уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП;

- контактную информацию по уполномоченному лицу по мониторингу безопасности БМКП. Представленная контактная информация должна включать фамилию, почтовый адрес, номер телефона, факса, электронную почту и рабочий адрес уполномоченного лица;

- информацию о применении резервных соглашений в случае отсутствия уполномоченного лица, ответственного за мониторинг безопасности БМКП. В случае делегирования определенных задач уполномоченным лицом по мониторингу безопасности БМКП иному исполнителю, перечень делегированных задач должен быть включен в приложения с указанием описания делегированной деятельности и кому она была делегирована;

- описание квалификации уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП и опыта, имеющих отношение к деятельности по мониторингу безопасности БМКП.

3.4.2 Раздел мастер-файла об организационной структуре владельца регистрационного удостоверения

3.4.2.1 Необходимо представить описание организационной структуры соответствующей системы мониторинга безопасности БМКП владельца регистрационного удостоверения. Описание должно давать четкое представление о задействованной(-ых) компании(-ях), основных отделах мониторинга безопасности БМКП и взаимоотношениях между организациями и структурными единицами, имеющими отношение к выполнению деятельности по мониторингу безопасности БМКП. В мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП должна быть представлена следующая информация:

- организационная структура владельца регистрационного удостоверения, включая указание положения уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП в организации;

- месторасположение(-я), в котором(-ых) осуществляется деятельность по мониторингу безопасности БМКП, включая сбор и оценку индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, ввод сообщений в базу данных по безопасности, подготовку периодического отчета о безопасности, выявление и анализ сигналов, ведение планов управления рисками, управление проведением пред- и пострегистрационными исследованиями и управление изменениями, вносимыми в информацию о безопасности БМКП.

3.4.2.2 Делегированная деятельность

3.4.2.2.1 В соответствующих случаях мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен содержать описание делегируемой деятельности и/или услуг по выполнению обязательств по мониторингу безопасности БМКП.

3.4.2.2.2 Информация в разделе должна включать подтверждение взаимосвязи с другими организационными структурами, такое как соглашения о совместном маркетинге и привлечении подрядчиков к деятельности по мониторингу безопасности БМКП. Необходимо предоставить описание местонахождения и структуры контрактов и соглашений по выполнению деятельности по мониторингу безопасности БМКП. Такое описание может быть в форме перечня/таблицы: участвующие стороны, принятые на себя обязательства, соответствующий(-ие) лекарственный(-ые) препарат(-ы) и территории. Перечень должен быть структурирован согласно видам организаций, оказывающих услуги (например, медицинская информация, аудиторы, провайдеры программ поддержки пациентов, обработка данных об исследованиях), коммерческим соглашениям (дистрибьюторы, партнеры по лицензии, совместный маркетинг и т.д.) и другим техническим провайдерам (размещение компьютерных систем на серверах провайдера и т.д.). Индивидуальные контрактные соглашения представляются по запросу Росздравнадзора или в ходе проверок и аудита, их перечень приводится в приложениях.

3.4.2.2.3 Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен содержать копии подписанных соглашений на делегирование значимой деятельности, такой как:

- оказание услуг по мониторингу безопасности БМКП (уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП, ввод данных о безопасности, подготовка периодического отчета по безопасности, представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях в электронном виде, оценка данных о безопасности и т.д.);

- делегирование деятельности по мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП.

3.4.3 Раздел мастер-файла об источниках получения данных по безопасности

3.4.3.1 Описание основных отделов по сбору индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях должно включать все в глобальном смысле ответственные стороны за сбор сообщений, получаемых по запросу, и спонтанных сообщений о нежелательных реакциях на БМКП, зарегистрированные на территории Российской Федерации. Сюда должны быть включены места нахождения медицинской информации, а также дочерние офисы. Эта информация может быть в форме списка с указанием страны, характера деятельности и БМКП (если данная деятельность зависит от вида БМКП). Информацию о третьих сторонах (партнеры по лицензии или местные дистрибьюторские/маркетинговые соглашения) также необходимо включить в раздел, в котором описаны контракты соглашения.

3.4.3.2 Источники информации о безопасности также должны включать текущий список исследований, регистров, программ поддержки или наблюдений, спонсируемых владельцем регистрационного удостоверения. В списке должен быть описан, на мировом уровне, статус каждого исследования/программы, соответствующая(-ие) страна(-ы), БМКП и основные цели. Интервенционные и неинтервенционные исследования должны быть указаны по отдельности. Список должен содержать все исследования/программы, текущие исследования/программы, а также исследования/программы, завершенные в течение последних двух лет.

3.4.4 Раздел мастер-файла о компьютерных системах и базах данных

3.4.4.1 В мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП должно быть описано расположение, функциональные возможности и эксплуатационная ответственность за компьютерные системы и базы данных, используемые для получения, верификации, представления информации о безопасности и оценки ее соответствия поставленным задачам.

3.4.4.2 В случае использования ряда компьютерных систем/баз данных должна быть описана их применимость к деятельности по мониторингу безопасности БМКП таким образом, чтобы был понятен объем компьютеризации в рамках системы мониторинга безопасности БМКП. Также должен быть описан статус валидации основных аспектов функциональных возможностей компьютерной системы; а также смена контроля, структура исследований, резервные процедуры и архивы электронных данных, важные для соблюдения требований мониторинга безопасности БМКП, описание имеющейся документации. Что касается бумажных систем (когда электронную систему используют только для срочного представления индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях), необходимо описать управление данными, механизмы, используемые для обеспечения целостности и доступа к данным.

3.4.5 Раздел мастер-файла о процессах

3.4.5.1 Важным компонентом любой системы мониторинга безопасности БМКП является наличие на месте осуществления деятельности письменных стандартных процедур. В разделе 2 описан требуемый минимальный набор письменных процедур мониторинга безопасности БМКП. В мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП должна быть описана имеющаяся процедурная документация (ссылки на конкретные стандартные операционные процедуры, руководства и т.д.), типы данных (например, тип данных об индивидуальных случаях нежелательных реакций) и указание на способ ведения записей (например, база данных по безопасности, бумажные файлы в месте получения).

3.4.5.2 В мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должно быть включено описание процессов, процедур обработки и регистрации данных при выполнении деятельности по мониторингу безопасности БМКП, которые должны включать следующие аспекты:

- постоянный мониторинг соотношения польза-риск БМКП, результат оценки и процесс принятия решения о соответствующих мерах; процесс генерирования, верификации и оценки сигналов; получение выходных данных из баз данных о безопасности, обмен данными с клиническими отделами и т.д.;

- система(-ы) управления рисками и мониторинг результатов внедрения мер минимизации рисков; в случае если в этом процессе задействовано несколько отделов, порядок их взаимодействия определяется письменными процедурами или соглашениями;

- сбор, верификация, получение последующей информации, оценка и представление информации об индивидуальных случаях нежелательных реакций; в процедурах по данному разделу должно быть четкое разграничение локальных и международных видов деятельности;

- планирование, составление и представление периодических отчетов по безопасности;

- представление информации о проблемах по безопасности потребителям, медицинским работникам и в Росздравнадзор;

- внесение изменений по безопасности в инструкцию по медицинскому применению и информацию для пациентов; процедуры должны охватывать внутренний и внешний обмен данными.

3.4.5.3 По каждому направлению деятельности владелец регистрационного удостоверения должен быть в состоянии представить подтверждение функционирования системы своевременного принятия надлежащих решений и действий.

3.4.5.4 Должны быть представлены данные по функционированию других направлений деятельности, подтверждающие наличие надлежащей системы обеспечения качества в системе мониторинга безопасности БМКП. Сюда, в частности, относятся функции и обязанности уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП, реагирование на запросы Росздравнадзора по представлению информации, литературный поиск, контроль изменений в базах данных по безопасности, соглашения об обмене данными по безопасности, архивирование данных о безопасности, аудит мониторинга безопасности БМКП, контроль системы качества и обучение. В ходе обзора можно использовать таблицу со всеми процедурными документами мониторинга безопасности БМКП (название и номер).

3.4.6 Раздел мастер-файла о применении системы мониторинга безопасности БМКП

Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен содержать подтверждение непрерывного мониторинга функционирования системы мониторинга безопасности БМКП, включая контроль основных результатов. Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен содержать описание методов мониторинга и как минимум содержать:

- описание процедуры оценки правильности представления индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. Должны быть представлены рисунки/графики, подтверждающие своевременность представления информации в соответствии с требованиями действующего законодательства;

- описание контрольных показателей, используемых для контроля качества представленной информации и деятельности по мониторингу безопасности БМКП. Сюда относится информация, полученная от Росздравнадзора, в отношении качества представления сообщений о нежелательных реакциях, ПОБ или других представляемых данных;

- анализ своевременности представления ПОБ в Росздравнадзор (должны быть отражены последние данные, используемые владельцем регистрационного удостоверения для оценки соблюдения требований);

- анализ своевременности внесения изменений по безопасности по сравнению с устанавливаемыми конечными сроками, а также дату и описание необходимых изменений по безопасности, которые были выявлены, но еще не были поданы;

- в соответствующих случаях анализ выполнения обязательств по плану управления рисками или других обязательств или требований, имеющих отношение к мониторингу безопасности БМКП;

- в соответствующих случаях необходимо включить список показателей деятельности по мониторингу безопасности БМКП.

Необходимо описать и объяснить цели применения системы мониторинга безопасности БМКП. В приложение к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП необходимо включить список показателей деятельности.

3.4.7 Раздел мастер-файла по мониторингу безопасности БМКП о системе качества

В разделе представляется описание системы управления качеством в рамках структуры организации и применения системы качества в мониторинге безопасности БМКП. Сюда относится следующее:

а) Процедурные документы

Список документально оформленных процедур и процессов, имеющих отношение к деятельности по мониторингу безопасности БМКП с указанием их взаимосвязи с другими функциями и подходами к оценке процедур. Список должен содержать номер документа, название, дату вступления в силу (для всех стандартных операционных процедур, рабочих инструкций, руководств и т.д.) и описание доступа к документам. Должны быть указаны стандартные операционные процедуры, принадлежащие провайдерам услуг и другим третьим сторонам.

б) Обучение

Представляется описание управления ресурсами в ходе осуществления деятельности по мониторингу безопасности БМКП:

- организационная структура с количеством людей, участвующих в осуществлении деятельности по мониторингу безопасности БМКП, включая ссылку на нахождение квалификационных документов;

- список мест нахождения персонала;

- краткое описание контекста обучения, включая ссылку на нахождение документов об обучении; и

- список инструкций по критическим процессам с указанием необходимых данных по документам.

Персонал должен быть соответствующим образом обучен по осуществлению деятельности по мониторингу безопасности БМКП. Это касается не только персонала в отделах мониторинга безопасности БМКП, но и лиц, которые могут получать сообщения о безопасности.

в) Аудит

Информация об аудите системы обеспечения качества в системе мониторинга безопасности БМКП должна быть включена в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП. В приложение необходимо включить описание метода планирования аудитов системы мониторинга безопасности БМКП и механизмов репортирования, а также текущий список запланированных и завершенных аудитов системы мониторинга безопасности БМКП. Этот список должен содержать дату(-ы), область проведения и состояние завершения аудитов провайдерами услуг, специфические виды деятельности по мониторингу безопасности БМКП или места выполнения функций по мониторингу безопасности БМКП, а также операционные области взаимодействия, имеющие отношение к выполнению обязательств.

Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП также должен содержать комментарии по аудитам, в ходе которых были получены значимые результаты. Это означает, что результаты, которые были оценены как существенные или критические, должны быть указаны в перечне проведенных аудитов, а также краткое описание плана корректирующих или предупредительных действий с конечными сроками исполнения. Должна быть указана ссылка на полный отчет о проведенном аудите, документ(-ы) с планом корректирующих и предупредительных мер. Комментарии, корректирующие и предупреждающие действия, а также указание о нахождении отчета о проведенном аудите должны быть включены в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП до тех пор, пока не будут в полной мере осуществлены корректирующие и/или предупреждающие действия, т.е. комментарии удаляют только после того, как будут продемонстрированы достигнутые результаты осуществления корректирующих действий и/или представлено подтверждение или подтверждено независимой стороной значительное улучшение системы.

В качестве средства управления системой мониторинга безопасности БМКП и обеспечения основания для проведения аудита или проверки, мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП также должен содержать описание процесса регистрации, обработки и устранения выявленных в системе управления качеством отклонений.

3.4.8 Приложение к мастер-файлу

Приложение к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП должно содержать следующие документы:

а) Перечень БМКП, зарегистрированных владельцем регистрационного удостоверения на территории Российской Федерации и в других странах, на которые распространяется мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП, включая название БМКП, и название страны, в которой действует удостоверение о государственной регистрации, номер(-а) удостоверений о государственной регистрации.

В перечне необходимо указать о существовании специфических требований к контролю безопасности БМКП (например, введение мер минимизации рисков, описанных в плане управления рисками).

В случае совместных систем мониторинга безопасности БМКП, должен быть включен перечень БМКП и владельцев регистрационных удостоверений, которые применяют систему мониторинга безопасности БМКП, описанную в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП таким образом, чтобы в наличии был полный перечень БМКП, на которые распространяется мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП.

б) Перечень контрактных договоренностей, касающихся делегированной по мониторингу безопасности БМКП деятельности, включая соответствующие БМКП и территорию(-и).

в) Перечень задач, делегированных уполномоченным лицом по мониторингу безопасности БМКП.

г) Список всех завершенных за 10-летний период аудитов и список запланированных аудитов.

д) Перечень показателей деятельности по мониторингу безопасности БМКП в случаях, когда это применимо.

е) Перечень находящихся в ведении владельца регистрационных удостоверений других мастер-файлов системы мониторинга безопасности БМКП, когда это применимо.

3.5 Контроль изменений, версии и архивирование

3.5.1 Росздравнадзор может запросить информацию о важных изменениях в системе мониторинга безопасности БМКП, которые могут включать, но не ограничиваться следующими:

- изменения в базе(-ах) данных по безопасности системы мониторинга безопасности БМКП, которые могут включать изменения в самой базе данных или взаимосвязанных базах данных, изменения в статусе валидации базы данных, а также изменения в информации о передаваемых или переносимых данных;

- изменения в оказании значимых услуг по мониторингу безопасности БМКП, особенно если речь идет о важных контрактных договоренностях по представлению данных о безопасности;

- организационных изменениях, таких как поглощение одной компанией другой, слияние, изменение места осуществления деятельности по мониторингу безопасности БМКП или делегирование/передача управления мастер-файлом системы мониторинга безопасности БМКП.

3.5.2 Поскольку мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП включает перечни БМКП и видов деятельности, которые могут периодически меняться, владельцы регистрационных удостоверений должны применять системы контроля изменений и разработать надежные способы постоянной осведомленности о соответствующих изменениях с целью надлежащего пересмотра мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП. Помимо этого, изменения, вносимые в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП, должны регистрироваться таким образом, чтобы в наличии постоянно была история изменений (с указанием даты и контекста изменений). Постоянно обновляемую информацию, такую как перечни БМКП и стандартные операционные процедуры или данные по соответствию требованиям, можно регистрировать через историю изменений, которые могут включать данные контролируемых систем (например, электронные системы управления данными или нормативно-правовые базы данных). Таким образом, можно управлять замененными версиями документов за пределами текстового наполнения мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, при условии учета истории изменений и их представления Росздравнадзору по запросу. Существенные или важные описательные изменения текстового наполнения мастер-файла могут потребовать создания новой версии мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП.

3.5.3 Владельцы регистрационных удостоверений должны обосновать выбранный метод и разработать процедуры контроля документации с целью надлежащего управления процессом поддержания мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП. Основной принцип заключается в том, что, представляя собой основание для аудитов и проверок, мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП содержит описание системы мониторинга безопасности БМКП в текущий момент времени, но оценка функционирования и направленности системы мониторинга безопасности БМКП на предшествующих этапах может потребовать дополнительного ознакомления с системой.

3.5.4 При внесении изменений в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП также необходимо учитывать совместные системы мониторинга безопасности БМКП и делегированную деятельность по мониторингу безопасности БМКП. Надлежащий контроль изменений предусматривает регистрацию даты и контекста уведомлений Росздравнадзора, уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП и третьих сторон о вносимых изменениях.

3.5.5 Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен быть в читаемой и доступной форме. Необходимо представить описание процедуры архивирования на электронных и/или печатных носителях мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП.

3.6 Представление мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП

У уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП должен быть постоянный доступ к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП. Уполномоченному органу должен быть обеспечен постоянный доступ к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП по запросу. Информация в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП должна быть исчерпывающей, правильной и отражать действующую систему мониторинга безопасности БМКП в текущий момент времени, что означает обязательное обновление информации мастер-файла, и, в случае необходимости, выполнение пересмотра с учетом полученного опыта, технического и научного прогресса и поправок в нормативные требования (нормы регулирования). Владельцем регистрационного удостоверения должен быть обеспечен доступ Росздравнадзору к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП в течение не более 7 дней после получения соответствующего запроса.

3.6.1 Формат и структура

Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП может быть в электронной форме, при условии представления четко структурированной печатной копии по запросу Росздравнадзора. В любом формате мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен быть в читаемой, полной и доступной форме, обеспечивающей возможность оценки всех документов и прослеживаемость изменений. Может потребоваться ограничение доступа к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП с целью осуществления надлежащего контроля его содержания и распределения определенных обязанностей по управлению мастер-файлом системы мониторинга безопасности БМКП (в контексте контроля изменений и архивирования).

3.7 Обязанности

3.7.1 Владельцы регистрационных удостоверений должны разработать и внедрить систему мониторинга безопасности БМКП с целью контроля и наблюдения за одним или более БМКП. Они также отвечают за создание и поддержание мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, в котором осуществляется регистрация деятельности по мониторингу безопасности БМКП в отношении одного или более зарегистрированных БМКП. Владельцу регистрационного удостоверения необходимо назначить одно уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП, отвечающее за создание и функционирование системы мониторинга безопасности БМКП, описанной в мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП.

3.7.2 При подаче заявления на государственную регистрацию заявитель должен иметь в своем распоряжении описание системы мониторинга безопасности БМКП, которая будет функционировать на территории Российской федерации. В ходе оценки заявления на получение разрешения на государственную регистрацию от заявителя может потребоваться представление с целью ознакомления копии мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП.

3.7.3 Заявитель отвечает за создание мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП на территории Российской Федерации. В мастер-файле системы мониторинга безопасности БМКП необходимо описать действующую на текущий момент времени на территории подачи заявления систему мониторинга безопасности БМКП. Можно включить информацию о компонентах системы, которые будут внедряться в будущем, но они должны быть указаны как запланированные, а не внедренные или действующие.

3.7.4 Работа по созданию, поддержанию и представлению мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП в Росздравнадзор может быть передана третьей стороне, но владелец регистрационного удостоверения сохраняет за собой полную ответственность за соблюдение требований законодательства. Поддержание мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП в действующем и доступном состоянии (постоянный доступ для аудита и проверки) можно делегировать, но на постоянной основе сохраняется ответственность владельца регистрационного удостоверения за обеспечение выполнения данной функции на уровне, соответствующем требованиям законодательства.

3.7.5 В случае смены уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП или соответствующей контактной информации, а также местонахождения мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП, владелец регистрационного удостоверения представляет заявление(-я) на соответствующие изменения в Росздравнадзор. Владельцы регистрационных удостоверений также несут ответственность за обновление информации об уполномоченном лице по мониторингу безопасности БМКП и адресе нахождения мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП.

3.7.6 Полный мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП может быть запрошен в любое время, например, при возникновении вопросов по системе мониторинга безопасности БМКП и/или профиле безопасности БМКП, или при подготовке к проверке. Информацию об изменениях в краткой информации по системе мониторинга безопасности БМКП или содержании мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП также используют в ходе планирования и проведения проверки.

3.8 Доступность мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП

3.8.1 Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП поддерживают в действующем и доступном состоянии для уполномоченного лица по мониторингу безопасности БМКП Он также должен быть постоянно доступен для проверки, независимо от того, было ли сделано заранее уведомление или не было сделано вообще.

3.8.2 Владелец регистрационного удостоверения поддерживает и представляет по запросу копию мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП. Владелец регистрационного удостоверения представляет копию мастер-файла в течение срока не позднее 7 дней после получения запроса из Росздравнадзора. Мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП представляют в удобочитаемом электронном формате или четко структурированной печатной копии.

3.8.3 Если один и тот же мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП используют более одного владельца регистрационного удостоверения (в случае использования общей системы мониторинга безопасности БМКП), соответствующий мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП должен быть доступен для каждого их них таким образом, чтобы каждый из владельцев регистрационных удостоверений имел возможность представить мастер-файл в Росздравнадзор в течение срока не более 7 дней после получения запроса Росздравнадзора.

4 Аудит системы мониторинга безопасности БМКП

4.1 Структуры и процессы

4.1.1 Аудит системы мониторинга безопасности БМКП и его цели

4.1.1.1 Целью проведения аудита системы мониторинга безопасности БМКП является подтверждение соответствия и эффективности внедрения и функционирования системы мониторинга безопасности БМКП, путем анализа и оценки объективных фактов, включая систему качества системы мониторинга безопасности БМКП.

4.1.1.2 Аудит представляет собой систематический, упорядоченный, независимый и документированный процесс получения и объективной оценки фактов, характеризующих работу системы мониторинга безопасности БМКП, с целью определения степени выполнения критериев аудита, способствующих улучшению процессов управления рисками, контроля и управления процессами. Аудиторские факты состоят из записей, документальных подтверждений или иной информации, которая имеет отношение к критериям аудита и поддается проверке. Критерии аудита отражают стандарты выполнения и контроля деятельности, по отношению к которым выполняется оценка проверяемой стороны и ее деятельности. Применительно к системе мониторинга безопасности БМКП критерии аудита должны отражать требования, предъявляемые к системе мониторинга безопасности БМКП, в том числе его системе качества выполняемых процедур по мониторингу безопасности БМКП, которые определяются требованиями законодательства и настоящего Порядка.

4.1.2 Основанный на рисках подход к аудитам системы мониторинга безопасности БМКП

Основанным на риске подходом является такой подход, который использует методы определения области риска. Под риском понимается вероятность наступления события, которое окажет влияние на достижение поставленных целей с учетом серьезности его последствий и/или вероятности не обнаружения другими методами. Основанный на риске подход к аудитам ориентирован на области самого высокого риска для системы мониторинга безопасности БМКП организации, в том числе системы качества системы мониторинга безопасности БМКП. В контексте мониторинга безопасности БМКП, первостепенное значение имеет риск причинения вреда здоровью населения. Риск оценивается на следующих этапах:

- планирование аудита на стратегическом уровне, результатом которого является стратегия аудита (долгосрочный подход), которая должна утверждаться высшим руководством;

- планирование аудита на тактическом уровне, результатом которого является программа аудита, установление целей аудита, а также области распространения аудита;

- планирование аудита на оперативном уровне, результатом которого является план аудита для отдельных аудиторских задач, определение приоритетов задач аудита на основании оценки рисков, использование методов выборочного исследования и тестирования, основанных на риске, отчетность по результатам аудитов в соответствии с относительным уровнем риска, а также рекомендации по аудиту.

Оценка риска должна документально подтверждаться для стратегического, тактического и оперативного планирования аудиторской деятельности системы мониторинга безопасности БМКП в организации.

4.1.2.1 Планирование аудита на стратегическом уровне

4.1.2.1.1 Стратегия аудита представляет собой определение на высшем уровне планирования аудиторских мероприятий, проведение которых запланировано на срок более одного года, как правило, на период 2-5 лет. Стратегия аудита включает в себя перечень аудиторских проверок, выполнение которых может быть достаточным. Стратегия аудита используется для определения области, намеченной для проведения аудита, темы аудита, а также методов и допущений (включая, например, оценку риска), на которых основана программа аудита.

4.1.2.1.2 Стратегия аудита должна охватывать организацию управления процессом, управление рисками и средства внутреннего контроля всех составляющих системы мониторинга безопасности БМКП, включая следующие:

- все процессы и задачи системы мониторинга безопасности БМКП;

- система качества деятельности в системе мониторинга безопасности БМКП;

- взаимодействия и связующие звенья с другими подразделениями, в случае необходимости;

- мероприятия по мониторингу безопасности БМКП, проводимые подчиненными организациями или делегированные другой организации (например, региональным центрам, представляющим информацию; филиалам владельца регистрационного удостоверения; третьим лицам, таким как подрядные организации и другие владельцы регистрационных удостоверений).

4.1.2.1.3 Факторы риска, которые следует учитывать при выполнении процедуры оценки риска, включают, но не ограничиваются следующими:

- изменения в законодательстве по мониторингу безопасности БМКП или данном Порядке;

- крупная реорганизация или другие преобразования системы мониторинга безопасности БМКП, слияния, приобретения;

- изменение ключевых управленческих функций;

- риск нехватки надлежащим образом подготовленных и опытных сотрудников мониторинга безопасности БМКП (например, ввиду значительной текучести персонала, недостатков в процессах обучения, реорганизации, увеличения объемов работ);

- существенные изменения в системе мониторинга безопасности БМКП с момента предыдущего аудита (например, введение новой базы данных по деятельности по мониторингу безопасности БМКП или значительное обновление существующей базы данных, изменения процессов и видов деятельности с учетом новых или измененных требований законодательства);

- первый зарегистрированный в Российской федерации БМКП данного состава (для владельцев регистрационных удостоверений);

- БМКП на рынке с введенными мерами минимизации рисков или другими условиями обращения, связанными с профилем безопасности БМКП;

- степень критичности процесса, например:

- для владельцев регистрационных удостоверений: насколько критична область/процесс по отношению к надлежащему функционированию системы мониторинга безопасности БМКП. При принятии решения о проведении аудита какого-либо филиала или третьего лица, владелец регистрационного удостоверения должен учитывать характер и критичность мероприятий по мониторингу безопасности БМКП, которые проводятся в настоящее время филиалом или третьей стороной от имени владельца регистрационного удостоверения, помимо учета других факторов, включенных в этот список;

- результаты предыдущих аудитов (проводились ли когда-либо аудиты этой области/процесса, результаты предыдущего аудита);

- выявленные процедурные недостатки/несоответствия, касающиеся конкретных областей деятельности/процессов;

- другие организационные изменения, которые могут негативно отразиться на области деятельности/процессе, например, если происходит изменение вспомогательной функции (такой как информационно-технологическая поддержка), это может негативно сказаться на деятельности по мониторингу безопасности БМКП.

4.1.2.2 Планирование аудита на тактическом уровне

4.1.2.2.1 Программа аудита представляет собой перечень аудитов, состоящий из одного или нескольких аудитов, запланированных на конкретный срок, обычно на один год. Подготовка программы аудитов должна осуществляться в соответствии с долгосрочной стратегией аудита. Программа аудита должна быть одобрена высшим руководством с общей ответственностью за оперативную и управленческую структуру.

4.1.2.2.2 Основанная на риске программа аудита основывается на надлежащей оценке рисков и должна быть ориентирована на оценку следующих аспектов:

- система качества системы мониторинга безопасности БМКП;

- критические процессы в системе мониторинга безопасности БМКП;

- ключевые системы контроля, опирающиеся на мероприятия мониторинга безопасности БМКП;

- области высокого риска после внедрения процедур контроля и мер минимизации риска;

4.1.2.2.3 Основанная на риске программа аудита должна также учитывать результаты предыдущих аудитов в части недостаточного охвата областей деятельности, направлений высокого риска, а также непосредственного указания руководства и/или лиц, которые несут ответственность за систему мониторинга безопасности БМКП.

4.1.2.2.4 Документация программы аудита должна включать краткое описание плана каждого аудита, который будет проведен, в том числе объем аудита и цели. Обоснование сроков, периодичности и объема отдельных аудитов, которые являются частью программы аудитов, должны основываться на документально оформленной оценке рисков. Основанные на оценке риска аудиты системы мониторинга безопасности БМКП должны выполняться регулярно. Внесение обоснованных изменений в программу аудита должно быть надлежащим образом документировано.

4.1.2.3 Планирование и отчетность по аудиту на оперативном уровне

4.1.2.3.1 Планирование и сбор данных на местах

Организация должна внедрить письменные процедуры с учетом планирования и проведения отдельных аудитов. Сроки реализации всех мер, необходимых для выполнения отдельного аудита, должны быть установлены в соответствующих процедурах, связанных с проведением аудита. Организация должна обеспечить проведение аудитов в соответствии с письменными процедурами, в соответствии с данным разделом надлежащей практики мониторинга безопасности БМКП.

Отдельные аудиты системы мониторинга безопасности БМКП должны проводиться в соответствии с утвержденной программой аудита, основанной на рисках (см. 5.1.2.2). При планировании отдельных аудитов аудитор определяет и оценивает риски, сопряженные с рассматриваемой областью, применяя самые подходящие методы выборочных исследований и тестирования. Метод выполнения аудита надлежащим образом документируется в плане проведения аудита.

4.1.2.3.2 Отчетность

Выводы аудиторов документально отражаются в аудиторском заключении и своевременно докладываются руководству. Процесс аудита должен включать механизмы передачи выводов аудита объекту аудита, получения обратной связи и представления аудиторской отчетности руководству и заинтересованным сторонам, в том числе лицам, ответственным за систему мониторинга безопасности БМКП, в соответствии с требованиями законодательства и рекомендаций по аудиту системы мониторинга безопасности БМКП. Результаты аудита должны представляться в соответствии с относительным уровнем риска и классифицироваться с целью указания их критичности по отношению к рискам, влияющим на систему мониторинга безопасности БМКП, процессы и компоненты процессов. Система классификации должна определяться в описании системы качества мониторинга безопасности БМКП и учитывать отмеченные ниже пороговые значения, которые следует использовать в дальнейшей отчетности:

- критическим является принципиальный недостаток/несоответствие одного или нескольких процессов, или выполняемых процедур системы мониторинга безопасности БМКП, который отрицательно влияет на всю систему мониторинга безопасности БМКП и/или права, безопасность и благополучие пациентов, и/или представляет потенциальную угрозу здоровью населения и/или представляет собой серьезное нарушение действующих требований законодательства;

- существенным является значительный недостаток/несоответствие одного или нескольких процессов или выполняемых процедур системы мониторинга безопасности БМКП, или принципиальный недостаток какой-либо части одного или нескольких процессов или выполняемых процедур мониторинга безопасности БМКП, что отрицательно сказывается на всем процессе и/или потенциально может сказаться на правах, безопасности и благополучии пациентов, и/или может представлять потенциальную опасность для здоровья населения и/или представляет собой нарушение действующих требований законодательства, которые, однако, не считаются серьезными.

- несущественным является недостаток/несоответствие какого-либо компонента одного или нескольких процессов, или выполняемых процедур системы мониторинга безопасности БМКП, которые, как ожидается, не могут отрицательно сказаться на всей системе мониторинга безопасности БМКП или процессе и/или правах, безопасности и благополучии пациентов и доноров.

По вопросам, которые необходимо решать в срочном порядке, необходимо незамедлительно информировать руководство объекта аудита и высшее руководство.

4.1.2.4 Действия, основанные на результатах аудита и последующего контроля аудитов

4.1.2.4.1 Действия, указанные в настоящем разделе, такие как незамедлительные действия, оперативные действия, действия в разумные сроки, а также вопросы, по которым необходимо срочное принятие решения либо срочное информирование, предназначены для выполнения в сроки, которые являются надлежащими, уместными и соответствующими относительному риску для системы мониторинга безопасности БМКП. Необходимо установить приоритеты корректирующих и предупредительных действий для устранения выявленных критических и существенных недостатков/несоответствий. Точные сроки действий, связанных с выявленным критическим недостатком/несоответствием, могут варьироваться в зависимости от характера выводов и запланированного действия.

4.1.2.4.2 Руководство организации несет ответственность за обеспечение организации механизмом, позволяющим надлежащим образом решать вопросы, связанные с результатами аудита системы мониторинга безопасности БМКП. Комплекс мероприятий должен включать анализ изначальной причины выявленного недостатка, анализ влияния выявленных результатов аудита, а также подготовку плана корректирующих и предупредительных мероприятий.

4.1.2.4.3 Высшее руководство и лица, наделенные руководящими полномочиями, должны позаботиться о том, чтобы предпринять все необходимые эффективные меры по устранению недостатков, выявленных в процессе аудита. Выполнение согласованных действий должно систематически контролироваться. Информация о ходе реализации корректировочных и предупредительных действий должна периодически доводиться до сведения высшего руководства сообразно запланированным действиям. Подтверждение завершения комплекса корректировочных и предупредительных действий должно надлежащим образом документироваться. Программа аудита должна предусматривать потенциальную возможность проведения контрольных аудитов, которые выполняются по мере необходимости, с целью подтверждения завершения выполнения согласованных действий.

4.1.3 Система качества и документирования

4.1.3.1 Компетентность аудиторов и управления качеством аудиторской деятельности

4.1.3.1.1 Независимость и объективность аудита и работы аудиторов

Организация должна назначить конкретное лицо, которое будет отвечать за деятельность по аудиту в области мониторинга безопасности БМКП. Деятельность по выполнению аудитов системы мониторинга безопасности БМКП должна быть независимой. Руководство организации должно обеспечить и документировать независимость и объективность аудиторов.

Аудиторы должны быть свободны от вмешательства в определение объема аудита, проведение аудита системы мониторинга безопасности БМКП и информирование о результатах аудита. Основная отчетность должна направляться высшему руководству, которое несет полную ответственностью за исполнительскую и управленческую структуру, что позволяет аудитору(-ам) выполнять свои обязанности и представить независимое и объективное аудиторское заключение. Аудиторы могут консультироваться с экспертами, персоналом, участвующим в процессах по мониторингу безопасности БМКП, а также с лицом, уполномоченным по мониторингу безопасности БМКП, при сохранении непредвзятого отношения и отсутствии влияния на объективность и качество выполняемых работ.

4.1.3.1.2 Квалификация, профессионализм, опыт и непрерывное повышение квалификации аудиторов

Аудиторы должны обладать и поддерживать требуемую квалификацию с точки зрения знаний, навыков и способностей, необходимых для эффективного проведения аудиторских мероприятий системы мониторинга безопасности БМКП, а также участия в них. Аудиторы должны обладать навыками, умениями и знаниями по разделам:

- принципов, процедур и методов аудита;

- существующих законодательных актов, руководств и других требований, относящихся к системе мониторинга безопасности БМКП;

- мероприятий, процессов и процедур мониторинга безопасности БМКП;

- систем управления;

- организационных систем.

4.1.3.1.3 Оценка качества аудиторской деятельности

Оценка аудиторской деятельности может осуществляться посредством текущей и периодической оценки всей аудиторской деятельности, отзывов объекта аудита и самооценки аудиторской деятельности (например, контроль качества аудиторской деятельности, соблюдение кодекса поведения, программ аудита и аудиторских процедур).

4.1.3.2 Аудиты, проведенные внешними поставщиками аудиторских услуг

Основная ответственность за функционирование и эффективность системы мониторинга безопасности БМКП лежит на организации. В случае если организация принимает решение прибегнуть к внешнему поставщику аудиторских услуг для выполнения требований по аудиту системы мониторинга безопасности БМКП на основе настоящего раздела, следует соблюсти следующие требования:

- требования и подготовка оценки аудиторского риска, стратегии аудита, программы аудита и отдельных аудиторских заданий должны быть доведены организацией до сведения внешних поставщиков услуг в письменной форме;

- объем работы, задачи и процедурные требования к проведению аудита должны быть доведены организацией до сведения внешних поставщиков услуг в письменной форме;

- организация должна получить документальное подтверждение независимости и объективности внешних поставщиков аудиторских услуг;

- внешний поставщик аудиторских услуг должен также соблюдать соответствующие разделы настоящих правил.

4.1.3.3 Хранение отчетов об аудитах

Отчеты об аудитах и сведения, подтверждающие завершение действий по результатам аудита, должны храниться в соответствии с требованиями, приведенными в разделе 2.

4.2 Требования к проведению аудита

4.2.1 Требования к проведению аудита

Владельцы регистрационных удостоверений обязаны регулярно проводить основанные на риске аудиторские проверки своей системы мониторинга безопасности БМКП, включая аудит системы качества системы мониторинга безопасности БМКП, с целью обеспечения соответствия действующей системы качества предъявляемым требованиям. Даты проведения аудитов и результаты проведенных аудитов, а также контрольных аудитов должны надлежащим образом документироваться.

4.2.1.1 Уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП

УЛМБ должно получать отчеты о результатах аудита системы мониторинга безопасности БМКП, а также представлять информацию аудиторам, имеющим отношение к оценке рисков, включая сведения о состоянии выполнения корректирующих и предупредительных мероприятий. УЛМБ должно получать информацию о результатах любого аудита, имеющего отношение к системе мониторинга безопасности БМКП, вне зависимости от места его проведения.

4.2.1.2 Принятая методология

В целях обеспечения согласованного и гармонизированного планирования, реализации и отчетности, аудиты должны основываться на принятой терминологии и методологии.

4.2.2 Требования к аудиторской отчетности

4.2.2.1 Отчетность владельца регистрационного удостоверения

4.2.2.1.1 Владелец регистрационного удостоверения должен включить пояснительную запись по критическим и существенным результатам аудита системы мониторинга безопасности БМКП в мастер-файл системы мониторинга безопасности БМКП. Основываясь на результатах аудита, владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить подготовку и реализацию соответствующего плана, в котором подробно указать корректирующие и предупреждающие мероприятия. После выполнения корректирующих и предупредительных мероприятий в полном объеме запись в мастер-файле может быть удалена. Для удаления каких-либо сведений, касающихся аудита, из мастер-файла системы мониторинга безопасности БМКП требуются объективные подтверждающие данные.

4.2.2.1.2 Владелец регистрационного удостоверения должны обеспечить включение списка всех запланированных и проведенных аудитов в приложение к мастер-файлу системы мониторинга безопасности БМКП, а также выполнение всех запланированных аудитов с соблюдением обязательств по отчетности, предусмотренных законодательством, руководством по надлежащей практике мониторинга безопасности БМКП и внутренними правилами отчетности. Даты и результаты проведенных аудитов, а также контрольных аудитов должны надлежащим образом документироваться.

4.2.3 Конфиденциальность

С документами и информацией, собранной внутренним аудитором, следует обращаться с должным уровнем конфиденциальности и осмотрительности.

5 Система управления рисками

5.1 Введение

Процесс управления рисками состоит из трех взаимосвязанных и повторяющихся стадий:

1. Характеристика профиля безопасности БМКП, включая известные и неизвестные аспекты.

2. Планирование деятельности по мониторингу безопасности БМКП по характеристике рисков и выявлению новых рисков, а также повышения общего уровня знаний о профиле безопасности БМКП.

3. Планирование и осуществление деятельности по минимизации последствий рисков, а также оценки эффективности данной деятельности.

5.2 Структуры и процессы

5.2.1 Принципы управления рисками

Основной целью процесса управления рисками является обеспечение применения БМКП при максимально возможном превышении пользы определенного БМКП (или совокупности БМКП) над рисками для каждого пациента и для целевых популяций в целом. Это может быть достигнуто либо путем увеличения пользы или путем снижения рисков. Процесс управления рисками носит цикличный характер и состоит из повторяющихся этапов по определению и анализу рисков и пользы, оценке соотношения польза-риск с определением возможности оптимизации, выбору и планированию методов характеристики/минимизации рисков, внедрению мероприятий по минимизации/характеристике рисков, сбору данных с мониторингом эффективности принятых мер.

5.2.2 Ответственность за управление рисками в рамках организации

Основными организациями, непосредственно вовлеченными в планирование управления рисками БМКП, являются владельцы регистрационных удостоверений.

В отношении процесса управления рисками, связанными с выпускаемым БМКП, владелец регистрационного удостоверения несет ответственность за:

- обеспечение постоянного контроля рисков, связанных с применением БМКП, согласно требований соответствующего законодательства и представление получаемых результатов в Росздравнадзор;

- принятие всех необходимых мер для минимизации рисков, связанных с применением БМКП, а также для достижения максимально возможной пользы, включая обеспечение достоверности всей информации, представляемой владельцем регистрационного удостоверения в отношении БМКП, а также ее активное обновление и представление новой информации по мере ее получения.

5.2.3 Взаимосвязь между планом управления рисками и периодическим отчетом о безопасности

Основными пострегистрационными документами мониторинга безопасности БМКП являются план управления рисками (ПУР) и периодический отчет о безопасности (ПОБ). Главной целью ПОБ является интегрированная пострегистрационная оценка риска и пользы, в то время как целью ПУР является пре- и пострегистрационное управление балансом риска и пользы и планирование, таким образом данные документы являются взаимодополняющими. ПОБ рассматривает общий профиль безопасности как часть интегрированной оценки риска и пользы БМКП в установленные временные периоды, поэтому в нем будет рассматриваться общий профиль риска и пользы БМКП (в гораздо более широком диапазоне возможных нежелательных реакций). Предполагается, что лишь небольшая часть рисков будет классифицироваться как важные идентифицированные или важные потенциальные риски и будут рассматриваться в качестве проблем по безопасности в рамках ПУР.

В случае если ПОБ и ПУР представляются одновременно, ПУР должен отражать заключение по профилю безопасности и эффективности, сделанное в ПОБ. Например, если в ПОБ сделан вывод о выявлении нового сигнала и его отнесению к числу важных идентифицированных или важных потенциальных рисков, данный риск должен быть включен в число проблем по безопасности в обновленную версию ПУР, представляемую одновременно с ПОБ. План по мониторингу безопасности БМКП и план минимизации рисков должны в этом случае быть соответствующим образом обновлены с отражением предложений владельца регистрационного удостоверения по дальнейшему изучению данной проблемы по безопасности и мерам минимизации сопряженного риска.

5.2.4 Принципы оценки планов управления рисками

Основные вопросы, которые должны быть рассмотрены при подготовке или пересмотре плана управления рисками для БМКП:

5.2.4.1 Спецификация по безопасности

- были ли включены в спецификацию безопасности все соответствующие части;

- были ли пересмотрены все соответствующие данные при составлении спецификации по безопасности, т.е. имеются ли важные (нерешенные) вопросы из других разделов досье, которые не были рассмотрены в спецификации по безопасности;

- если часть целевой популяции не была изучена, были ли включены соответствующие проблемы по безопасности в связи с потенциальными рисками и отсутствующей информацией;

- какие существуют ограничения базы данных по безопасности, и какую степень уверенности она обеспечивает в отношении правильности оценки профиля безопасности БМКП;

- включает ли спецификация по безопасности оценку специфических рисков, например, таких как применение не по одобренным показаниям, риск неправильного применения, риск медицинской ошибки, передачи инфекционных агентов, риски для здоровья доноров;

- представляет ли спецификация по безопасности реальное отражение проблем по безопасности (т.е. важные выявленные риски, важные потенциальные риски и важная отсутствующая информация), касающихся БМКП;

- содержит ли спецификация по безопасности БМКП, состав которого аналогичен ранее зарегистрированному БМКП, все проблемы по безопасности, установленные для первого зарегистрированного БМКП данного состава;

- соответствует ли указанное место БМКП в терапевтическом арсенале предполагаемому назначению и современной медицинской практике.

5.2.4.2 План мониторинга безопасности БМКП

- все ли проблемы по безопасности, устанавливаемые спецификацией по безопасности, включены в план мониторинга безопасности БМКП;

- достаточно ли рутинных мероприятий по мониторингу безопасности БМКП (как это представлено в описании системы мониторинга безопасности БМКП) или есть необходимость в проведении дополнительных мероприятий по мониторингу безопасности БМКП;

- дано ли четкое определение и описание деятельности по мониторингу безопасности БМКП в плане по мониторингу безопасности БМКП, является ли данная информация достаточной для идентификации или характеристики рисков или представления отсутствующей информации;

- включает ли ПУР соответствующие и адекватные предложения для мониторинга медицинских ошибок при применении лекарственного препарата или прижизненном донорстве;

- являются ли предложенные дополнительные исследования необходимыми и/или полезными;

- согласно представленным проектам протоколов исследований являются ли предлагаемые исследования в плане мониторинга безопасности БМКП адекватными для изучения научных вопросов и выполнимыми;

- определены ли соответствующие основные сроки и этапы в отношении предлагаемых мер, представления результатов и обновления плана мониторинга безопасности БМКП.

5.2.4.3 Планы пострегистрационных исследований безопасности

- соответствует ли описание эффективности БМКП и информации об исследованиях и конечных точках, на которых она основывалась, содержанию досье;

- носят ли какие-либо из предложенных исследований рекламный характер (т.е. исследование, которое не ставит перед собой достоверный научный вопрос в качестве первоочередной цели и которое предназначено для повышения спроса на БМКП);

- насколько надежны данные по эффективности и существует ли необходимость запроса на проведение дальнейших исследований эффективности в качестве условия получения регистрационного удостоверения.

5.2.4.4 Мероприятия по минимизации рисков

- соответствующим ли образом информация о БМКП отражает все важные выявленные риски и важную отсутствующую информацию;

- необходимо ли включить в информацию о БМКП потенциальные риски, достаточно актуальные в отношении безопасного и эффективного применения БМКП;

- соответствует ли предлагаемая формулировка о рисках и их выявлении информации и рекомендациям в инструкции по применению;

- рассмотрел ли владелец регистрационного удостоверения пути снижения риска медицинских ошибок при применении БМКП;

- была ли эта информация включена в соответствующую информацию о БМКП, меры (включая разработку конструкции устройства в случае необходимости) и дизайн упаковки;

- были ли предложенные мероприятия по минимизации рисков адекватными рискам и достаточными;

- были ли предложены дополнительные мероприятия по минимизации рисков и могут ли они быть оценены как соразмерные рискам и адекватно обоснованные;

- включено ли подробное описание предложенных методик для измерения и оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков и являются ли они целесообразными;

- были ли критерии оценки эффективности дополнительных мероприятий по минимизации рисков определены изначально.

5.2.4.5 При оценке обновления

- были ли новые данные включены в спецификацию по безопасности;

- были ли в план мониторинга безопасности БМКП внесены соответствующие изменения (если это необходимо с учетом новых данных);

- насколько эффективными были введенные мероприятия по минимизации рисков;

- были ли в случае необходимости предложены изменения в мероприятия по минимизации рисков;

- свидетельствуют ли новые данные о том, что требуется официальная оценка соотношения польза/риск (если это еще не было сделано в ПОБ).

5.2.5 Системы качества и управление документацией

Несмотря на то, что в процесс написания ПУР могут быть вовлечено множество экспертов, окончательную ответственность за его качество, точность и научную целостность несут уполномоченные лица по мониторингу безопасности БМКП. Владелец регистрационного удостоверения несет ответственность за обновление ПУР, когда становится доступной новая информация, и должен применять принципы обеспечения качества, изложенные в разделе 2. Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить контроль и документирование процедуры представления ПУР в Росздравнадзор орган с указанием дат представления и всех значительных изменений, внесенных в каждую версию ПУР.

5.3 Требования к представлению

5.3.1 Ситуации, в которых должен быть представлен план управления рисками

Представление ПУР или, в соответствующих случаях, его обновления, может быть необходимо в любое время в течение жизненного цикла БМКП.

5.3.1.1 При первичной подаче заявления на государственную регистрацию БМКП проект ПУР предоставляется в составе регистрационного досье.

5.3.1.2 Также требуется представление ПУР в составе регистрационного досье в следующих случаях:

а) при внесении значительных изменений в существующее удостоверение о государственной регистрации, область применения, аспекты производственного процесса:

- новый способ применения;

- изменение регламента производства БМКП;

- изменение процесса прижизненного донорства;

- введение педиатрических показаний;

- другие значительные изменения в показаниях;

б) по требованию Росздравнадзора, если существует проблема по безопасности, оказывающая влияние на соотношение пользы и риска;

в) при подтверждении государственной регистрации БМКП.

5.3.2 Обновления плана управления рисками

Любые последующие представления должны иметь вид обновления за исключением случаев, когда оговаривались иные требования. Каждое представление ПУР должно иметь четкий номер версии и должно быть датировано. Это относится к представлению ПУР полностью или только его части или модуля. Версии с изменениями, имеющие идентифицирующую информацию, должны быть представлены вместе с сопроводительным письмом, включающим подробное описание изменений с момента последней представленной версии.

Сроки представления обновлений ПУР устанавливаются при его введении и также являются условием сохранения регуляторного статуса. Данные установленные сроки являются максимально допустимыми и не снимают ответственность с владельца регистрационного удостоверения по контролю профиля безопасности БМКП и требование по представлению обновленного ПУР в случае выявления значительных изменений в оценке соотношения пользы и риска соответствующих БМКП, включенных в ПУР, вне установленного графика подачи обновлений.

Если с момента последнего представления в ПУР не было внесено никаких изменений (т.е. плановое обновление происходит вскоре после окончания процедуры), владелец регистрационного удостоверения может представить письмо, в котором объясняется отсутствие изменений, и по согласованию с Росздравнадзором не представлять обновление ПУР.

Если не оговорено иное, в случаях, когда ПОБ и ПУР являются необходимыми для БМКП, плановые обновления ПУР должны быть представлены в то же время, что и ПОБ.

После обновления ПУР план по минимизации рисков при необходимости должен включать оценку эффективности и результатов рутинных и/или дополнительных мероприятий по минимизации рисков (см. 6.2.5.5.4).

6 Организация работы с информацией о нежелательных реакциях на БМКП

6.1 Структуры и процессы

Раздел определяет основные принципы процедур сбора, регистрации и представления сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях на БМКП.

6.1.1 Сбор сообщений о нежелательных реакциях

Владельцам регистрационных удостоверений следует принимать соответствующие меры, чтобы проводить сбор и упорядочение всех сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, связываемых с применением БМКП, полученных из различных источников без предварительного запроса и поступивших по запросу.

В целях обеспечения возможности сбора достаточного количества сообщений о нежелательных реакциях и их последующей научно обоснованной оценки необходимо развивать систему мониторинга безопасности БМКП.

Система должна быть разработана таким образом, чтобы она обеспечивала надлежащую оценку качества собранных сообщений о нежелательных реакциях в отношении подлинности, разборчивости, точности, последовательности, возможности выполнения проверки и максимальной полноте данных для их клинической оценки.

Следует структурировать систему таким образом, чтобы она позволяла своевременно валидировать отчеты о подозреваемых нежелательных реакциях и обмениваться ими с Росздравнадзором в сроки, устанавливаемые законодательством.

6.1.1.1 Сообщения, полученные не по запросу

6.1.1.1.1 Спонтанные сообщения

Спонтанное сообщение - это сообщение, которое специалист системы здравоохранения, пациент, донор или другое физическое лицо направляют в адрес Росздравнадзора, владельца регистрационного удостоверения без предварительного запроса со стороны последних, и которое описывает одну или более подозреваемых нежелательных реакций у пациента, которому назначался БМКП. К спонтанным сообщениям не относятся сообщения, полученные в ходе исследований или иных форм организованного сбора данных.

Первоисточником подозреваемой нежелательной реакции(-ий) является лицо, которое представило информацию о случае развития нежелательной реакции. В случае, если информация об одной нежелательной реакции поступает от нескольких первоисточников, таких как работник системы здравоохранения, пациент, донор или другое физическое лицо, данные по всем первоисточникам должны быть включены в раздел "Первоисточник" формы сообщения о нежелательной реакции.

Стимулированное получение сообщений, являющееся следствием "Обращений к специалистам системы здравоохранения", публикаций в прессе, опроса специалистов системы здравоохранения представителями владельцев регистрационных удостоверений или судебных исков в отношении БМКП, следует также считать спонтанными сообщениями.

Сообщения пациента, донора или другого физического лица о нежелательных реакциях следует обрабатывать как спонтанные сообщения независимо от последующего медицинского подтверждения.

В случае получения спонтанного сообщения о развитии нежелательного явления, в котором отсутствует указание о наличии причинно-следственной связи, данное нежелательное явление рассматривается как нежелательная реакция. Таким образом, все поступающие спонтанные сообщения, представляемые работниками системы здравоохранения, пациентами, донорами или другими физическими лицами, рассматриваются как подозреваемые нежелательные реакции исходя из того, что их представление содержит предположение первоисточника сообщения о наличии взаимосвязи. Исключение составляют сообщения, в которых репортером сделано указание об отсутствии взаимосвязи между нежелательным явлением и применением подозреваемого БМКП.

6.1.1.1.2 Сообщения о нежелательных реакциях, опубликованные в медицинской литературе

Научно-медицинская литература является важным источником информации для мониторинга профиля безопасности и соотношения польза-риск БМКП, в особенности в отношении обнаружения новых сигналов, связанных с безопасностью, либо актуальных вопросов по безопасности. Владельцам регистрационных удостоверений следует быть информированными о возможных публикациях путем выполнения систематического обзора литературы широко используемых справочных баз данных научной литературы не реже одного раза в неделю. Владельцу регистрационного удостоверения следует удостовериться, что обзор литературы включает использование баз данных, которые содержат максимальное количество ссылок на статьи, имеющие отношение к мониторируемому БМКП.

Владельцам регистрационных удостоверений следует просматривать сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, публикуемых в научно-медицинской литературе, в том числе важные опубликованные абстракты в материалах конференций или проекты монографий, чтобы выявлять и регистрировать сообщения о нежелательных реакциях, связанных с БМКП, представляющие собой спонтанные сообщения или сообщения, выявленные в ходе неинтервенционных пострегистрационных исследований.

Если в публикации упоминается несколько БМКП, то соответствующему владельцу (-ам) регистрационных удостоверений следует рассматривать только те БМКП, которые определяются автором(-ами) публикации как имеющие, по меньшей мере, возможную причинно-следственную взаимосвязь с выявленными подозреваемыми нежелательными реакциями.

Сообщения, оцененные как валидные, подлежат представлению в Росздравнадзор согласно требованиям действующего законодательства. Начало отсчета времени, установленного для представления сообщения о нежелательной реакции, определяется с момента, когда в распоряжении владельца регистрационного удостоверения оказалась информация по случаю нежелательной реакции, отвечающая требованиям по минимальной информации для срочного репортирования. Следует оформлять один случай нежелательной реакции для каждого идентифицируемого пациента, о котором сообщается, и в сообщении следует представлять важную для оценки медицинскую информацию. Ссылку(-и) на публикацию следует приводить как источник сообщения о нежелательной реакции.

6.1.1.1.3 Сообщения из других источников

Если владельцу регистрационного удостоверения становится известно о сообщении о подозреваемой нежелательной реакции из немедицинского источника, например, из непрофильной прессы или других средств информации, ему следует обрабатывать его как спонтанное сообщение. Следует приложить все возможные усилия, чтобы проработать случай для получения минимальной необходимой информации, которая представляет собой валидное сообщение о нежелательной реакции. К данному типу сообщений применяются требования по времени представления сообщений, как и для всех спонтанных сообщений.

6.1.1.1.4 Информация о подозреваемых нежелательных реакциях из сети Интернет или цифровых средств информации

Владельцами регистрационных удостоверений следует регулярно просматривать Интернет-ресурсы или цифровые средства информации, находящиеся под их управлением или ответственностью, на наличие потенциальных сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях. В данном контексте цифровые средства информации считаются спонсируемыми компанией, если владелец регистрационного удостоверения владеет, оплачивает или контролирует их. Следует обеспечить такую периодичность просмотра указанных источников, чтобы выполнялось требование по времени представления потенциальных валидных сообщений о нежелательных реакциях в Росздравнадзор, считая с даты, когда информация была размещена.

Владельцам регистрационных удостоверений рекомендуется выполнение активного мониторинга специальных интернет-сайтов или цифровых средств информации, таких как сайты поддержки пациентов или групп с определенными заболеваниями, чтобы проверять, описывают ли они важные вопросы безопасности, которые могут потребовать составления сообщения в соответствии с действующими требованиями. Периодичность мониторинга этих сайтов или цифровых средств информации должна определяться рисками, связанными с мониторируемым БМКП.

Случаи подозреваемых нежелательных реакций из сети Интернет или цифровых средств информации, полученные без запроса, следует обрабатывать как спонтанные сообщения с применением к ним требований по времени репортирования, как и для иных спонтанных сообщений.

В отношении случаев нежелательных реакций из сети Интернет или цифровых средств информации, идентифицируемость составителя сообщения относится к существованию реального лица, т.е. возможности проверить правильность контактных данных составителя отчета (например, был представлен действительный адрес электронной почты). Контактные данные следует использовать только для целей мониторинга безопасности БМКП. Если отсутствует страна первоисточника, то в качестве страны первоисточника следует использовать страну, где информация была получена, в зависимости от того, где выполняется мониторинг.

Если владельцу регистрационного удостоверения становится известно о сообщении о подозреваемой нежелательной реакции, описанной в цифровых средствах информации, спонсором которых компания не является, следует оценить сообщение, чтобы определить, подпадает ли оно под требования о выполнении срочного репортирования.

6.1.1.2 Сообщения о нежелательных реакциях, полученные по запросу

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные по запросу - это сообщения, полученные от систем организованного сбора данных, которые включают клинические исследования, неинтервенционные исследования, регистры, персонализированные программы использования незарегистрированных БМКП, мониторинга заболеваний, опросы пациентов или медицинских работников, или сбор данных по эффективности или приверженности пациентов. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные от какой-либо из этих систем сбора данных, не следует считать спонтанными сообщениями.

В рамках процедуры репортирования сообщения о нежелательных реакциях, полученные по запросу, следует классифицировать как сообщения, полученные в ходе исследований, и выполнять соответствующую оценку причинно-следственной связи с целью их соответствия условиям срочного репортирования.

6.1.2 Валидация сообщений

6.1.2.1 Срочному репортированию подлежат только индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях, которые имеют положительные результаты валидации. С целью выполнения этого требования все сообщения о нежелательных реакциях до их представления в Росздравнадзор должны быть подвергнуты валидации на наличие минимальной требуемой информации. Минимальная требуемая информация включает:

- идентифицируемый репортер (первоисточник), который может быть идентифицирован по имени или инициалам, адресу или квалификации (например, врач, другой медицинский специалист, пациент, донор или другое физическое лицо, не являющееся специалистом системы здравоохранения). Репортер считается идентифицируемым в случае наличия контактных данных, обеспечивающих возможность подтвердить сообщение или выполнить последующее наблюдение, если это необходимо. Следует, чтобы были идентифицируемыми все стороны, которые представляют информацию о случае нежелательной реакции, в том числе дополнительную информацию по запросу. Если репортер не желает представлять контактные данные, следует считать сообщение о нежелательной реакции валидным при условии, что организация, проинформированная о случае, способна подтвердить его напрямую с репортером;

- идентифицируемый пациент, который может быть идентифицирован путем указания инициалов, идентификационного номера пациента, даты рождения, возраста или возрастной группы, пола. Информация по идентификации пациента должна быть максимально полной;

- по меньшей мере, один подозреваемый БМКП;

- по меньшей мере, одна подозреваемая нежелательная реакция. Если первоисточник сделал утверждение в прямой форме о том, что исключается наличие причинно-следственной связи между назначением БМКП и нежелательной реакцией, и получатель (Росздравнадзор или владелец регистрационного удостоверения) согласен с этим, сообщение определяется как не валидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, поскольку минимальная требуемая информация является неполной. Сообщение также определяется как невалидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, если сообщается, что пациент перенес нежелательную реакцию и не представлено указание или описание перенесенной нежелательной реакции.

6.1.2.2 При сборе сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях через сеть Интернет или цифровые средства информации термин "идентифицируемый" относится к возможности проверки существования репортера (составителя сообщения) и пациента.

6.1.2.3 Отсутствие какого-либо из этих четырех элементов минимальной информации означает, что случай считается неполным и не подлежит процедуре срочного представления сообщения о нежелательной реакции. Владельцы регистрационных удостоверений должны проявлять должную тщательность в работе по сбору недостающих элементов данных в сообщениях. Тем не менее, сообщения о нежелательных реакциях, по которым минимальная информация является неполной, следует регистрировать в рамках системы мониторинга безопасности БМКП для использования в текущей деятельности, по оценке безопасности.

6.1.2.4 Если владельцу регистрационного удостоверения становится известно, что репортер мог сообщить о подозреваемой нежелательной реакции в Росздравнадзор, сообщение тем не менее следует считать валидным сообщением о нежелательной реакции. Сообщение о нежелательной реакции должно включать всю важную информацию, необходимую для обнаружения дублирующего сообщения.

6.1.2.5 В случае пострегистрационных неинтервенционных исследований, если имеется несогласие между исследователем и владельцем регистрационного удостоверения/спонсором исследования по вопросу в оценке причинно-следственной связи между назначением подозреваемого БМКП и развитием нежелательной реакции, не следует переводить случай в более низкую по степени достоверности взаимосвязи категорию. В сообщении о нежелательной реакции следует представить мнения и исследователя, и владельца регистрационного удостоверения/спонсора исследования.

6.1.3 Последующая работа с сообщениями о нежелательных реакциях

6.1.3.1 При первоначальном получении сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях информация в них может быть неполной. В этих случаях следует вести последующую работу с такими сообщениями, чтобы получить дополнительную подробную информацию, являющуюся важной для научной оценки случаев развития нежелательных реакций.

6.1.3.2 Методы последующей работы следует нацелить на оптимизацию сбора недостающей информации. Насколько возможно, следует получать письменное подтверждение сведений, представленных устно. Эту стандартную деятельность по мониторингу безопасности БМКП следует вести способами, поощряющими первоисточник (репортера) представлять новую информацию, важную для научной оценки определенного вопроса по безопасности.

6.1.3.3 В случаях, когда информация получена непосредственно от пациента или донора, предполагающего наличие нежелательной реакции, если информация является неполной, следует предпринять попытки получения согласия на контакт с соответствующим медицинским работником, чтобы получить дополнительную информацию. Если медицинский работник подтвердил (полностью или частично) такой случай, исходное сообщение по которому составлено пациентом или донором, следует точно отразить данную информацию в индивидуальном сообщении о нежелательной реакции.

6.1.3.4 В отношении подозреваемых нежелательных реакций, связанных с БМКП, особую важность имеет точная идентификация соответствующего БМКП в отношении его изготовления. Поэтому следует принимать все надлежащие меры для точного указания наименования БМКП и номера партии.

6.1.4 Управление данными

6.1.4.1 Электронные данные и бумажные сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях следует хранить и обращаться с ними таким же образом, как и с другими медицинскими записями, включая выполнение требований по обеспечению конфиденциальности в отношении идентифицируемости пациентов и репортеров, и в соответствии с требованиями законодательства о неприкосновенности данных. Следует хранить в тайне идентифицируемые персональные сведения о составляющих отчеты (репортерах) специалистах системы здравоохранения.

6.1.4.2 Чтобы обеспечить сохранность и конфиденциальность данных по мониторингу безопасности БМКП, следует применять строгий контроль доступа к документам и базам данных только уполномоченному персоналу. Данное требование по обеспечению безопасности данных распространяется на все этапы прохождения и обращения данных. В этой связи следует реализовать процедуры обеспечения безопасности и сохранности данных во время передачи данных.

6.1.4.3 Если передача данных мониторинга безопасности БМКП происходит в пределах организации или между организациями, следует применять такой механизм, при котором имеется подтверждение того, что все уведомления получены; в данном случае следует обеспечить процесс подтверждения и/или сверки. Информация по сообщению о случае развития нежелательной реакции может передаваться только между заинтересованными лицами в анонимном формате.

6.1.4.4 Хранение данных в электронном виде должно обеспечивать доступ "он-лайн".

6.1.4.5 Процедура использования терминологии должна мониторироваться и быть валидированной путем выполнения аудита по обеспечению качества либо систематически, либо в виде периодической выборочной оценки. Персонал должен быть проинструктирован в части ввода данных по использованию терминологии, квалификация персонала должна периодически подтверждаться. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные от первоисточника (репортера), следует обрабатывать непредвзято, без трансформации информации и вмешательства, а также во время ввода данных или передачи электронных данных следует избегать приписываний. Сообщения должны включать дословный текст, используемый в первоисточнике, или его точный перевод. Исходный дословный текст следует кодировать с использованием соответствующей терминологии.

6.1.4.6 Хранение данных в электронном виде должно обеспечивать прослеживаемость ("аудиторский след") всех введенных или измененных данных, в том числе даты и источников полученных данных, а также даты и места, в которое данные передаются.

6.1.4.7 Следует регулярно проверять базы данных для обнаружения и обработки дублирующих сообщений о нежелательных реакциях.

6.1.5 Управление качеством

6.1.5.1 Владельцам регистрационных удостоверений следует иметь систему управления качеством, чтобы гарантировать соответствие необходимым стандартам качества на каждой стадии обращения с сообщениями о нежелательных реакциях, такими как сбор данных, передача данных, управление данными, кодирование и архивирование данных, валидация случая, оценка случая, получение последующей информации и представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. Соответствие сохраненных данных исходным сообщениям и сообщениям, содержащим информацию о последующей оценке, следует проверять с помощью процедур контроля качества, которые делают возможной валидацию с сопоставлением с исходными данными или их изображениями. В этой связи следует иметь легкий доступ к данным первоисточника (например, письма, сообщения по электронной почте, записи телефонных разговоров, которые включают подробные сведения о реакции) или изображению данных источника.

6.1.5.2 Письменные стандартные рабочие процедуры должны гарантировать четкое распределение ролей и обязанностей, ясность поставленных задач для всех задействованных сторон. Должно быть разработано и внедрено положение о надлежащем контроле и, если требуется, изменении системы. Данное требование распространяется на деятельность, на которую заключается контракт с третьими сторонами, чьи процедуры следует проверять, чтобы удостовериться, что они являются соответствующими и отвечают применяемым требованиям.

6.1.5.3 Следует проводить соответствующее обучение персонала, который непосредственно ведет деятельность по мониторингу безопасности БМКП, а также персонала других отделов, которые могут получать или обрабатывать сообщения по безопасности (например, отдел клинической разработки, продаж, медицинской информации, юридический, контроля качества). Обучение должно включать соответствующие требования законодательства в сфере мониторинга безопасности БМКП, а также специальное обучение по выполнению деятельности по обработке отчетов.

6.1.6 Особые ситуации

6.1.6.1 Использование БМКП во время беременности или кормления грудью

6.1.6.1.1 Следует обеспечить последующее отслеживание случаев, в которых эмбрион или плод могли подвергаться воздействию, связанному с применением БМКП у одного из родителей до зачатия или во время беременности чтобы собрать информацию об исходе беременности и возможном влиянии на развитие ребенка.

Следует обеспечить наличие наиболее подробных сведений в сообщениях о воздействии БМКП во время беременности и до зачатия с целью возможности выполнения оценки причинно-следственной связи. Для этих случаев могут быть разработаны и использоваться стандартные вопросники.

Отдельные случаи с нежелательным исходом, связываемые с применением БМКП у одного из родителей до зачатия или во время беременности, классифицируются как серьезные нежелательные реакции, которые подлежат срочному репортированию в соответствии с требованиями законодательства.

Это, в особенности, относится к следующим случаям:

- сообщения о врожденных аномалиях или отставании в развитии у плода или ребенка;

- сообщения о смерти плода и самопроизвольном аборте; и

- сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях у новорожденного, которые классифицируются как серьезные.

Не подлежат срочному репортированию иные случаи, такие как сообщения о прерывании беременности без информации о врожденном пороке развития, сообщения о воздействии на беременность без данных об исходе или сообщения, в которых имеется нормальный исход, поскольку не имеется подозреваемой нежелательной реакции. Однако данные сообщения следует обрабатывать, как и другие сообщения о нежелательных реакциях на БМКП.

В определенных случаях все сообщения о воздействии БМКП в период до зачатия или беременности могут подлежать срочному репортированию. Данное требование/условие может быть включено в план управления рисками и, как правило, обусловлено наличием противопоказания по применению во время беременности или выраженной тератогенностью БМКП и необходимостью обязательного тщательного последующего мониторинга.

Следует незамедлительно уведомлять Росздравнадзор о выявлении сигнала о возможном тератогенном эффекте (например, группа сходных аномальных исходов).

6.1.6.1.2 Следует сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях, которые имеются у младенцев после применения БМКП у матери в период лактации.

6.1.6.2 Использование БМКП препарата в педиатрии и у пожилых людей

Следует прилагать все возможные усилия для получения и указания возраста или возрастной группы пациента, если о случае сообщает специалист системы здравоохранения, пациент, донор или другое физическое лицо, чтобы иметь возможность установить потенциальные сигналы о безопасности, характерные для определенной группы населения.

Если применение БМКП распространено среди групп пациентов, не включенных в одобренную инструкцию по применению, важно, чтобы владельцы регистрационных удостоверений осуществляли мониторинг каких-либо последующих проблем по безопасности и принимали соответствующие меры по работе с ними. Владельцам регистрационных удостоверений следует поощрять составление и представление сообщений обо всех подозреваемых нежелательных реакциях, даже если они имеют место среди групп населения, не включенных в инструкцию по применению.

6.1.6.3 Сообщения о передозировке, неправильном применении, медицинских ошибках или воздействии, связанном с профессиональной деятельностью.

В случае если передозировка, неправильное применение, медицинская ошибка, воздействие, связанное с профессиональной деятельностью, не привели к развитию нежелательной реакции, они не подлежат процедуре срочного репортирования. Эти данные следует учитывать в соответствующем периодическом отчете по безопасности и плане управления рисками, если это применимо. Если данные сообщения содержат данные по безопасности, влияющие на соотношение польза/риск БМКП, о них следует уведомлять Росздравнадзор в соответствии с требованиями законодательства.

6.1.6.4 Отсутствие терапевтической эффективности

Сообщения об отсутствии терапевтической эффективности следует регистрировать и выполнять последующую работу по обеспечению полноты информации. Данные сообщения, как правило, не подлежат срочному репортированию и учитываются в периодическом отчете по безопасности.

В случаях отсутствия заявленной эффективности БМКП, применяемых при заболеваниях, представляющих угрозу для жизни человека, когда отсутствие клинического эффекта не вызвано индивидуальными особенностями пациента и (или) спецификой его заболевания, сообщение об отсутствии терапевтической эффективности должно быть направлено в срок, не превышающий 15 календарных дней.

6.1.7 Срочное представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности БМКП

Представлению в Росздравнадзор подлежат только сообщения о нежелательных реакциях, прошедшие валидацию. Отсчет времени для выполнения процедуры срочного репортирования сообщений начинается от того момента, как только информация, содержащая минимальные критерии для представления сообщения, стала доступна владельцу регистрационного удостоверения, включая медицинских представителей и подрядчиков. Эта дата считается датой начала отсчета ("день ноль").

В тех случаях, когда владелец регистрационного удостоверения установил контрактные договоренности с лицом или организацией, следует, чтобы существовали точные процедуры и подробные соглашения между владельцем регистрационного удостоверения и лицом/организацией, чтобы обеспечить выполнение владельцем регистрационного удостоверения обязательств по представлению сообщений о нежелательных реакциях. Данные процедуры должны определять, в частности, процессы обмена информацией о безопасности, в том числе временные шкалы, и обязанности представлять сообщения о нежелательных реакциях в Росздравнадзор. Следует избегать дублирования представления сообщений в Росздравнадзор.

В отношении индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, описанных в научно-медицинской литературе, отсчет времени ("день ноль") начинается от даты осведомленности о публикации, содержащей минимальную информацию. Если установлены контрактные договоренности с лицом/организацией на выполнение поиска в литературе и/или составление сообщений о нежелательных реакциях, следует, чтобы существовали подробные соглашения, чтобы гарантировать, что владелец регистрационного удостоверения может выполнить требования законодательства по репортированию.

Если получена дополнительная важная информация в отношении ранее представленного сообщения о нежелательной реакции, отсчет времени для составления последующего сообщения начинается снова для подачи последующего сообщения от даты получения важной последующей информации. Для целей составления сообщения важная последующая информация - это новая медицинская или административная информация, которая может оказать влияние на оценку или управление случаем, или которая может изменить его критерии тяжести; несущественная информация включает обновленные комментарии по оценке случаев или исправления типографических ошибок в предыдущей версии случая.

6.1.8 Способ и форма представления сообщений о нежелательных реакциях

Индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях владельцем регистрационных удостоверений следует представлять в Росздравнадзор в электронном виде или на бумажном носителе. Формат индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях должен соответствовать Порядку проведения мониторинга безопасности БМКП

6.2 Сбор сообщений о нежелательных реакциях

Каждый владелец регистрационного удостоверения должен иметь систему сбора и регистрации всех сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, которые были доведены до его сведения, как представленные в рамках спонтанного репортирования специалистами системы здравоохранения, пациентами, донорами или другими физическими лицами, так и полученные в ходе пострегистрационных исследований. Владельцы регистрационных удостоверений должны создать механизмы, обеспечивающие возможность прослеживания и последующей работы с сообщениями о нежелательных реакциях.

6.2.1 Спонтанные сообщения

Владельцы регистрационных удостоверений должны регистрировать все спонтанные сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, возникающих на территории Российской Федерации или за ее пределами. Это включает сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные в электронном виде или какими-либо другими подходящими способами. Владельцы регистрационных удостоверений могут использовать свои веб-сайты для содействия сбору сведений о подозреваемых нежелательных реакциях, предоставив бланки для составления сообщений о нежелательных реакциях или соответствующие контактные данные для связи напрямую.

6.2.2 Сообщения, полученные по запросу

Владельцы регистрационных удостоверений должны регистрировать все сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, возникающих на территории Российской Федерации или за ее пределами, которые выявлены в ходе пострегистрационных исследований. В число данных сообщений, полученных по запросу, входят сообщения, полученные по результатам организованного сбора данных, инициируемого, управляемого или финансируемого владельцем регистрационных удостоверений. Они также включают неинтервенционные пострегистрационные исследования, персонализированные программы использования незарегистрированного БМКП, другие программы поддержки пациентов и мониторинга заболеваний, реестры, программы поддержки пациентов и сбор информации об эффективности.

Владельцы регистрационных удостоверений, как и в случае работы со спонтанными сообщениями, должны иметь в своем распоряжении механизмы сбора полной и всесторонней информации по полученному сообщению на момент первичного репортирования в целях обеспечения возможности выполнения надлежащей оценки и выполнения, в случае применимости, требований по срочному репортированию в Росздравнадзор.

6.2.3. Сообщения, полученные в ходе неинтервенционных исследований

В отношении данных, получаемых в ходе неинтервенционных исследований, следует проводить различие между исследованиями со сбором первичных данных напрямую от пациентов, доноров и специалистов системы здравоохранения и дизайнами исследований, которые основаны на вторичном использовании данных, такие как исследования, основанные на пересмотре медицинских карт или электронных записей здравоохранения, систематические пересмотры или мета-анализы.

Сообщение составляется в случае, когда репортером или владельцем регистрационного удостоверения предполагается наличие как минимум возможной причинно-следственной связи с подозреваемым БМКП; сообщения о нежелательных явлениях, в которых причинно-следственная связь оценивается как сомнительная, следует включать в заключительный отчет об исследовании.

В отношении неинтервенционных исследований с первичным сбором данных напрямую от пациентов, доноров и специалистов системы здравоохранения, представлению подлежат сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых репортер или владелец регистрационного удостоверения подозревает, что имеется как минимум возможная причинно-следственной связь с подозреваемым БМКП. Исследователям следует направлять другие сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых имеется подозрение, что они связаны с БМКП, которые не входят в число исследуемых и где нет взаимодействия с исследуемым(и) БМКП, в соответствующий Росздравнадзор, если это применимо.

При проведении неинтервенционных исследований, основанных на вторичном использовании данных, представление сообщений о выявляемых нежелательных реакциях не требуется. Все данные по выявленным нежелательным реакциям суммируются в заключительном отчете по исследованию.

В случае сомнений владельцу регистрационного удостоверения следует уточнить требования о представлении сообщений о нежелательных реакциях в Росздравнадзоре.

владельцу регистрационного удостоверения следует всегда соблюдать законодательство, применяемое к представлению сообщений о случаях подозреваемых нежелательных реакций в местные комитеты по этике и исследователям.

6.2.4 Персонализированная программа использования незарегистрированного БМКП.

Если владелец регистрационного удостоверения или специалист системы здравоохранения извещены и выявляют подозреваемую нежелательную реакцию в рамках персонализированной программы использования незарегистрированного БМКП, сообщения о нежелательных реакциях представляются следующим образом.

В случае если нежелательная реакция была выявлена при выполнении активного поиска, следует представлять сообщения только о нежелательных реакциях, для которых причинно-следственная связь с применением подозреваемого БМКП определяется первоисточником или владельцем регистрационного удостоверения, как минимум, как возможная. Их следует рассматривать как сообщения о нежелательных реакциях, полученных по запросу.

В случае если нежелательная реакция была выявлена не в рамках активного поиска/запроса, все нежелательные и непреднамеренные реакции на БМКП следует рассматривать как сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, полученной не по запросу, и представлять сообщение соответствующим образом.

6.2.5 Программа поддержки пациентов

Программа поддержки пациентов- это схема организованного сбора данных, где владелец регистрационного удостоверения собирает данные, относящиеся к применению БМКП. Примерами являются пострегистрационные программы поддержки пациентов и мониторинга заболеваний, мониторинг пациентов, сбор информации о приверженности пациентов лечению, мониторинг в рамках систем компенсации/возмещения.

Можно вести активный поиск нежелательных реакций в ходе выполнения различных типов организованного сбора данных, в этом случае их следует учитывать, как сообщения, полученные по запросу. Следует составлять отчеты только о нежелательных реакциях, где репортером или владельцем регистрационного удостоверения подозревается как минимум возможная причинно-следственная связь.

В случае если в рамках системы организованного сбора данных нежелательная реакция была выявлена не в рамках активного поиска/запроса, все нежелательные и непреднамеренные реакции на БМКП, которые были сообщены владельцу регистрационного удостоверения медицинским работником, пациентом или донором, следует рассматривать как сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, полученной не по запросу, и представлять сообщение соответствующим образом.

6.2.6 Сообщения, опубликованные в научно-медицинской литературе

Владельцам регистрационных удостоверений следует осуществлять мониторинг публикаций в научно-медицинской литературе во всех странах, в которых разрешено применение соответствующих БМКП с выполнением требований по представлению сообщений о нежелательных реакциях в Росздравнадзор согласно требований законодательства.

Срочному репортированию не подлежат следующие сообщения (информация) о нежелательных реакциях, выявленные при мониторинге публикаций научно-медицинской литературы:

- если можно исключить владение БМКП владельцем регистрационного удостоверения на основании названия, состава, способа введения, страны происхождения и страны разработчика подозреваемой нежелательной реакции;

- статьи из литературы, которые представляют собой обобщенные анализы данных из общедоступных баз данных или которые указывают сведения о пациентах в виде таблиц или построчных перечислений. Этот тип статей из литературы описывает нежелательные реакции, которые развиваются в группе пациентов, в отношении которых применен БМКП, с целью выявления или количественной оценки угрозы для безопасности, связанной с БМКП. Данные статьи часто связаны с фармакоэпидемиологическими исследованиями и их главной целью является обнаружение/оценка определенных рисков, которые могли бы повлиять на общее соотношение польза-риск БМКП.

Сведения по безопасности, представленные в этих типах статей, должны рассматриваться в соответствующих разделах периодического отчета по безопасности и приниматься во внимание при анализе влияния на соотношение польза-риск БМКП.

6.2.7 Подозреваемые нежелательные реакции, связанные с несоответствием качества требованиям нормативной документации на БМКП или фальсифицированными БМКП

Если сообщение о подозреваемой нежелательной реакции связано с применением подозреваемого или подтвержденного фальсифицированного БМКП или БМКП несоответствующего требованиям нормативной документации на БМКП, данное сообщение, в случае отнесения его к валидному сообщению, подлежит репортированию.

В указанных случаях в целях охраны общественного здоровья может потребоваться осуществление срочных мер, таких как отзыв с рынка одной или более дефектной(-ых) серии(-й) БМКП. Владельцам регистрационных удостоверений следует иметь систему, обеспечивающую незамедлительную оценку и расследование полученного сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, связанной с фальсифицированным БМКП или БМКП несоответствующего требованиям нормативной документации на БМКП. В случае подтверждения несоответствия БМКП требованиям нормативной документации на БМКП требуется незамедлительное уведомление непосредственного производителя БМКП и Росздравнадзора.

6.2.8 Подозреваемая передача инфекционного агента через БМКП

Инфекционным агентом считается любой микроорганизм, вирус или инфекционная частица (например, прион, протеин, передающие трансмиссивную губчатую энцефалопатию), патогенные либо непатогенные.

Подозрение на передачу инфекционных агентов при применении БМКП рассматривается как серьезная нежелательная реакция, подлежащая срочному репортированию в соответствии с требованиями законодательства. Передача возбудителя инфекции может подозреваться на основании клинических признаков или симптомов, лабораторных результатов, указывающих на наличие инфекции у пациента, вследствие применения БМКП. Следует уделять особое внимание обнаружению инфекций/возбудителей инфекций, о которых известно, что они потенциально передаются при применении БМКП, но при этом следует учитывать также и риск появления неизвестных возбудителей.

В контексте оценки подозреваемой передачи инфекционного агента посредством БМКП следует соблюдать осторожность и проводить различие, насколько возможно, между причиной, применением, и источником инфекции (например, контаминация) и клиническим состоянием пациента на момент предполагаемого инфицирования (иммунодепрессивное состояние/предшествующая вакцинация).

Подтверждение контаминации (включая несоответствующую инактивацию/ослабление вирулентности (аттенуацию) возбудителей инфекции как активных веществ) подозреваемого БМКП усиливает доказательство передачи возбудителя инфекции и подозрение на несоответствие БМКП требованиям нормативной документации на БМКП.

6.2.9 Период между подачей заявления на государственную регистрацию и получением удостоверения о государственной регистрации

В период между подачей заявления на государственную регистрацию и получением удостоверения о государственной регистрации у владельца регистрационного удостоверения может появиться информация, которая может повлиять на соотношение польза/риск БМКП. В обязанности владельца регистрационного удостоверения входит обеспечение незамедлительного представления данной информации в Росздравнадзор.

6.2.10 Период после приостановления действия или аннулирования удостоверения о государственной регистрации

Владелец регистрационного удостоверения должен продолжать собирать любые сведения о подозреваемых нежелательных реакциях, связанных с рассматриваемым БМКП после приостановления действия удостоверения о государственной регистрации с выполнением репортирования в случаях удовлетворения критериям срочного репортирования.

6.2.11 Сообщения на основе судебных исков в отношении БМКП

С сообщениями, возникающими по результату судебных исков в отношении БМКП, следует работать как с сообщениями, полученными без запроса. Следует представлять сообщения только о нежелательных реакциях, в которых репортером или владельцем регистрационного удостоверения предполагается наличие как минимум возможной причинно-следственной связи с подозреваемым БМКП. В этих случаях незамедлительное репортирование осуществляется при выполнении критериев, установленных законодательством.

6.3 Подготовка индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях

6.3.1 Информация о подозреваемых, взаимодействующих и сопутствующих БМКП, лекарственные препараты, медицинские изделия

В сообщении о нежелательной реакции следует указывать подозреваемые, взаимодействующие и/или сопутствующие БМКП, лекарственные препараты, медицинские изделия, с указанием режимов дозирования и дат начала и окончания терапии.

6.3.2 Описание нежелательной реакции и оценка причинно-следственной связи

Для каждого индивидуального случая представляется вся имеющаяся информация по развившейся нежелательной реакции. Информация должна быть представлена в логической временной последовательности, в хронологии изменения состояния пациента, включая клиническое течение, терапевтические меры, исход и полученную последующую информацию. Описание должно являться всесторонним, самостоятельным "медицинским отчетом", содержащим все известные важные клинические и связанные с этим (лабораторные, диагностические и иные) сведения, включая характеристику пациента, подробности лечения, историю болезни, клиническое течение явления(-й), диагноз, нежелательные реакции и их исход, важные лабораторные данные и любую другую информацию, которая подтверждает или опровергает подозреваемые нежелательные реакции. В случаях, когда это применимо, должны быть обобщены важные результаты вскрытия или результаты посмертного исследования.

6.3.3 Результаты анализов и инструментальных исследований

В описании нежелательной реакции следует фиксировать результаты анализов и процедур, выполненных с целью диагностики или подтверждения реакции/явления, включая анализы, проведенные для исследования причины, не связанной с БМКП. Следует сообщать и о положительных, и об отрицательных результатах исследований.

6.3.4 Последующая информация

Отправителю сообщения о нежелательной реакции следует направлять последующую информацию по нежелательной реакции незамедлительно, если получена новая важная медицинская информация. Важная новая информация означает, например, новую(-ые) подозреваемую(-ые) нежелательную(-ые) реакцию(-и), изменение в оценке причинно-следственной связи и любую новую информацию или данные об изменении первоначальной (предшествующей) информации о случае, которая влияет на его медицинскую оценку. Идентификация важной новой информации, требующей срочного репортирования, всегда нуждается в медицинском заключении.

Ситуации, когда критерии серьезности и/или оценка причинно-следственной связи по отдельным случаям понижаются (например, последующая информация приводит к изменению критериев серьезности с серьезной нежелательной реакции на несерьезную; оценка причинно-следственной связи изменяется с имеющей какой-либо уровень взаимосвязи на сомнительную взаимосвязь) следует также учитывать как значительные изменения, и сообщать о них согласно требованиям срочного представления информации.

В случае, если последующая информация вносит незначительные изменения в изначальные данные и оценку, она не подлежит незамедлительному представлению. Примеры незначительных изменений включают незначимые изменения некоторых дат, без влияния на оценку или передачу случая, или исправления опечаток в предыдущей версии случая. Следует, тем не менее, получить медицинское экспертное мнение в отношении значимости последующей информации, так как в ряде случаев формальная оценка может быть недостаточной (например, изменение в дате рождения может представлять собой существенное изменение информации о возрасте пациента).

6.3.5 Аннулирование случаев

Аннулированный случай - это случай, который более не следует учитывать в процедурах оценки. Аннулирование выполняется, если было обнаружено, что весь случай является ошибочным, либо в случае дублированных отчетов. Процесс аннулирования случая выполняется посредством уведомления отправителем получателя о том, что случай более не является действительным. Однако сообщение следует сохранить в базе данных системы мониторинга безопасности БМКП отправителя.

7 Периодический отчет по безопасности

Периодический отчет по безопасности (ПОБ) представляет собой документ по мониторингу безопасности БМКП, целью которого является представление владельцем регистрационного удостоверения оценки соотношения польза/риск БМКП на определенных этапах пострегистрационного периода.

7.1 Цели периодического отчета по безопасности (ПОБ)

7.1.1 Основной целью ПОБ является представление исчерпывающего и критического анализа соотношения польза-риск БМКП с учетом всех новых данных по безопасности и их кумулятивного влияния на профиль безопасности и эффективности БМКП. ПОБ является инструментом пострегистрационной оценки соотношения польза-риск БМКП на определенных этапах жизненного цикла БМКП.

7.1.2 В процессе пострегистрационного применения БМКП выявляется новая информация по безопасности, на основании оценки которой владельцем регистрационного удостоверения должен постоянно выполняться анализ влияния новых данных на соотношение польза-риск, переоценка данного показателя, а также определяться необходимость оптимизации соотношения польза-риск путем введения эффективных мер по управлению рисками и их минимизации.

7.2 Принципы оценки соотношения польза-риск в ПОБ

Оценка соотношения польза-риск должна носить непрерывный характер на протяжении всего жизненного цикла БМКП в целях обеспечения защиты здоровья населения и повышения безопасности пациентов и доноров путем реализации эффективных мер минимизации риска. Основой для анализа является информация по безопасности и эффективности, собираемая на протяжении соответствующих промежутков времени, составляющих отчетные периоды. Оценка включает следующие этапы:

1. Критический анализ всей информации по безопасности, полученной за отчетный период с определением возможных выявленных новых сигналов, свидетельствующих о новых потенциальных или идентифицированных рисках, либо дополнении имеющихся знаний по ранее идентифицированным рискам.

2. Критическое обобщение всей полученной за отчетный период информации по безопасности и эффективности БМКП (как в рамках клинических исследований, так и при применении в медицинской практике) с оценкой влияния этих данных на соотношение польза-риск БМКП.

3. Выполнение интегрального анализа соотношения польза-риск на основании всех кумулятивных данных, имеющихся за период от даты первой регистрации в какой-либо из стран, даты первой регистрации для проведения интервенционного клинического исследования в какой-либо из стран.

4. Обобщение информации по мерам минимизации риска, которые могли выполняться или планируются.

5. Определение плана оценки сигналов и рисков и/или предложений по дополнительной деятельности по мониторингу безопасности БМКП.

7.3 Принципы подготовки ПОБ

Владелец регистрационного удостоверения должен готовить один ПОБ для всех своих БМКП, аналогичного состава, по всем одобренным показаниям, способам введения, формам выпуска и режимам дозирования. В определенных случаях может потребоваться представление данных по отдельным показаниям, формам выпуска, способам введения или режимам дозирования в отдельном разделе ПОБ с соответствующим отражением аспектов профиля безопасности, без подготовки отдельного ПОБ. В исключительных случаях подготовка отдельного ПОБ может быть обоснована, например, в случае отличной формы выпуска с полностью отличными показаниями к медицинскому применению.

7.4 Требования к содержанию каждой части ПОБ

Структура и содержание каждой части ПОБ определяется Порядком проведения мониторинга безопасности БМКП, утвержденному приказом Росздравнадзора.

7.5 Система качества ПОБ владельца регистрационного удостоверения

Владелец регистрационного удостоверения должен иметь сформированные структуры и процессы для подготовки, контроля качества, обзора и представления ПОБ, включая контроль исполнения в процессе и после их оценки. Данные структуры и процессы должны быть описаны в письменных процедурах системы качества владельца регистрационного удостоверения.

Процессы мониторинга безопасности БМКП включают ряд направлений, которые могут оказать непосредственное влияние на качество ПОБ (например, обработка сообщений о нежелательных реакциях, полученных в рамках спонтанного репортирования или клинических исследований; обзор литературы; выявление, валидация и оценка сигнала; дополнительные меры по мониторингу безопасности БМКП и пострегистрационной исследовательской деятельности; процедуры обработки и объединения данных при оценке пользы и риска и иные). Система качества должна описывать взаимосвязь между процессами, каналы информирования и обязанности по процедурам сбора всей имеющей отношение информации для включения в ПОБ. Должны быть разработаны и внедрены документированные процедуры по контролю качества процессов с целью обеспечения полноты и точности данных, представляемых в ПОБ. Важность интегрированной оценки соотношения польза-риск определяет необходимость обеспечения вклада различных департаментов/отделов при подготовке ПОБ.

ПОБ должен содержать оценку специальных запросов по аспектам профиля безопасности со стороны Росздравнадзора. У владельца регистрационного удостоверения должен иметься механизм, обеспечивающий надлежащую обработку и ответы на запросы Росздравнадзора.

Представление обобщающих табличных данных должно подвергаться процедуре верификации данных в отношении баз данных владельца регистрационного удостоверения с целью обеспечения точности и полноты представляемых данных в отношении нежелательных реакций/явлений. Процессы размещения запросов в базе данных, используемые параметры для извлечения данных и контроль качества должны быть надлежащим образом документированы.

Надлежащая система качества владельца регистрационного удостоверения должна исключить риск невыполнения владельцем регистрационного удостоверения требований законодательства, таких как:

- непредставление отчета: полное непредставление ПОБ, нарушение графика или сроков подачи ПОБ (без предварительного согласования с Росздравнадзором);

- необоснованное непредставление запрошенной информации;

- низкое качество отчетов (плохое документирование либо недостаточная информация или оценка представлена по новой информации по безопасности, сигналы по безопасности, оценка риска, оценка пользы и интегрированный анализ соотношения польза-риск, отсутствие указание о неправильном применении, отсутствие стандартной терминологии, необоснованное исключение случаев, непредставление информации по факторам риска);

- представление ПОБ без отражения ранее полученных запросов от Росздравнадзора.

Все значимые отклонения от процедуры подготовки и представления ПОБ должны быть документированы и соответствующие корректировочные и предупреждающие действия приняты. Данная документация должна быть доступна в любое время.

В случае делегирования обязанностей по подготовке ПОБ третьим сторонам, владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить наличие у третьей стороны надлежащей системы качества, соответствующей требованиям законодательства.

8 Управление сигналом

8.1 Структуры и процессы

8.1.1 Источники получения сигналов и их обработка

8.1.1.1 Источники получения сигналов включают все данные, получаемые при применении БМКП, включая доклинические, клинические данные, данные методов мониторинга безопасности БМКП и системы контроля качества. Данные могут включать сведения, получаемые системой спонтанного репортирования, системами активного мониторинга, в результате проведения неинтервенционных исследований, клинических исследований и из других источников информации.

8.1.1.2 Сигналы из спонтанных сообщений можно обнаружить в индивидуальных сообщениях о нежелательных реакциях, включенных в базы данных о нежелательных реакциях, статьях из научной литературы, периодических отчетах по безопасности или другой информации, представленной владельцами регистрационных удостоверений в рамках нормативно-правовых процедур (например, изменения и дополнения, продление, обязательства по пострегистрационным исследованиям) или постоянно выполняемого мониторинга соотношения польза-риск БМКП.

8.1.1.3 Сигналы могут быть выявлены при проведении различных видов исследований, включая доклинические, интервенционные и неинтервенционные исследования, систематические обзоры, мета-анализы. Различные виды активного мониторинга могут помогать в выявлении сигналов, а также стимулировать процесс репортирования специалистами определенных типов нежелательных реакций.

8.1.1.4 Другие источники информации включают Интернет-ресурсы, цифровые средства (такие как общедоступные веб-сайты, социальные сети, блоги) или другие системы, через которые пациенты и потребители могут сообщить об опыте развития нежелательных реакций на БМКП.

8.1.2 Методология обработки сигналов

8.1.2.1 Обнаружение сигналов должно придерживаться структурированной и признанной методологии, которая может варьироваться в зависимости от вида БМКП, по которому выполняется процедура.

8.1.2.2 С целью оценки доказательной основы, подтверждающей поступивший сигнал, необходимо применять структурированную и признанную методологию, которая должна принимать во внимание клиническую значимость, степень достоверности взаимосвязи, согласованность данных, взаимосвязь степени воздействия и реакции, причинно-следственную связь, биологическую правдоподобность, экспериментальные результаты, возможные сходные по характеру явления данные.

8.1.2.3 При приоритизации сигналов учитывают различные факторы: новизну выявленной взаимосвязи или БМКП, факторы, имеющие отношение к значимости взаимосвязи, серьезности соответствующей реакции и факторы, имеющие отношение к документированию сообщения.

8.1.3 Процесс обработки сигналов

8.1.3.1 Введение

8.1.3.1.1 Процесс обработки сигналов включает все стадии от выявления сигнала до выработки рекомендаций. Правила выполнения обработки сигналов имеют отношение ко всем заинтересованным сторонам, участвующим в контроле безопасности зарегистрированных БМКП.

8.1.3.1.2 Процесс обработки сигналов включает следующие стадии:

- выявление сигнала;

- валидация сигнала;

- анализ и приоритизация сигнала;

- оценка сигнала;

- рекомендации по действиям;

- обмен информацией.

8.1.3.1.3 Несмотря на то, что эти стадии, как правило, придерживаются логической последовательности, широкий ряд доступных источников информации, используемых для обнаружения сигналов, может потребовать гибкости в обработке сигналов, например:

а) Когда обнаружение сигналов в основном базируется на обзоре индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, процедура может включать верификацию и предварительную приоритизацию обнаруженного сигнала;

б) Если сигнал выявлен по объединенным результатам исследования, как правило, невозможно оценить каждое индивидуальное сообщение, и в результате валидации может потребоваться сбор дополнительных данных;

в) Рекомендации по действиям (с последующим принятием решения согласно действующему законодательству) и обмен информацией являются компонентами, которые необходимо учитывать на каждой стадии процесса.

8.1.3.2 Выявление сигнала

8.1.3.2.1 Ко всем методам выявления сигнала применяются следующие требования:

- используемый метод должен соответствовать объему данных; например, использование сложных статистических методов может не подходить для небольшого объема данных;

- необходимо учитывать данные изо всех соответствующих источников;

- в наличии должны быть системы, гарантирующие качество выполняемой деятельности по обнаружению данных;

- результаты обзора кумулятивных данных должны своевременно и надлежащим образом оцениваться квалифицированным лицом;

- при обнаружении угрозы общественному здоровью должны предприниматься незамедлительные и эффективные действия;

- процесс выявления сигналов должен быть надлежащим образом документирован, включая обоснование метода и периодичности выполнения действий по обнаружению сигналов.

8.1.3.2.2 Обнаружение сигналов по безопасности можно осуществлять на основании обзора баз данных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, статистического анализа больших баз данных или на основании комбинированного подхода, основанного на сочетании этих двух методов.

8.1.3.2.3 Обзор индивидуальных отчетов о безопасности

Индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях могут быть получены из спонтанной системы репортирования, активных форм мониторинга, клинических исследований или могут быть опубликованы в медицинской литературе. Даже одного сообщения о серьезной или тяжелой нежелательной реакции (например, одно сообщение об анафилактическом шоке) может быть достаточно для того, чтобы обратить на это сообщение внимание и предпринять дальнейшие действия. Информация, подлежащая оценке, должна включать количество сообщений (после исключения повторяющихся сообщений и сообщений, оформленных ненадлежащим образом), демографические данные пациента (например, возраст и пол), подозреваемое БМКП (например, введенная доза) и нежелательную реакцию (например, признаки и симптомы), временную взаимосвязь, клинический исход в связи с продолжением или прекращением приема БМКП, наличие потенциальных альтернативных причин развития нежелательного явления, оценку отправителем сообщения причинно-следственной связи и достоверность биологической и фармакологической связи.

8.1.3.2.4 Статистические анализы в больших базах данных

Существуют различные статистические методы автоматического выявления сигналов исходя из непропорциональности количества отчетов, т.е. более высокий уровень репортирования о предполагаемой подозреваемой нежелательной реакции на соответствующий БМКП по сравнению с другими действующими БМКП/лекарственными препаратами в базе данных. Использование статистических методов подходит не для всех ситуаций. При использовании статистических методов и выборе критериев идентификации сигналов следует учитывать объем данных, полноту доступной информации и серьезность нежелательной реакции.

Периодичность выполнения статистического анализа базы данных и генерирования статистического отчета зависит от характеристики БМКП /лекарственного препарата, показаний к применению и потенциальных или идентифицированных рисков.

8.1.3.2.5 Комбинация статистических методов и обзора индивидуальных отчетов о безопасности

Статистические отчеты могут быть предназначены для выявления подозреваемых нежелательных реакций, соответствующих предварительно определенным критериям частоты, степени тяжести, клинической значимости, новизны или статистической взаимосвязи. Такие фильтрующие методы могут упростить отбор наиболее важных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, рассматриваемых на первой стадии процедуры. Предельное значение показателя, используемое в этом фильтрующем процессе (например, не менее трех сообщений), может варьироваться в зависимости от клинической значимости подозреваемой нежелательной реакции и сигнала, влияния на общественное здоровье и степени распространенности использования БМКП.

При использовании автоматического скрининга в процессе обнаружения сигналов соответствующие индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях следует в дальнейшем изучать по отдельности.

Независимо от используемого статистического метода, процедура обнаружения сигналов всегда должна включать клиническую оценку. Статистический метод является дополнительным методом процесса выявления и валидации сигнала.

8.1.3.3 Валидация сигнала

8.1.3.3.1 При выявлении сигнала далее выполняется оценка данных с целью верификации и подтверждения того факта, что доступная информация содержит достаточные доказательства выявления новой потенциальной причинно-следственной связи или новом аспекте ранее установленной взаимосвязи. Результаты валидации определяют необходимость дальнейшей оценки сигнала.

При выполнении процедуры валидации сигнала, независимо от источника его получения, необходимо учитывать следующее:

а) Клиническая значимость, например:

- уровень доказательности в отношении причины явления (например, количество сообщений с учетом воздействия, временной взаимосвязи, правдоподобности/вероятности механизма развития нежелательной реакции, результатов отмены и повторного назначения БМКП, альтернативного объяснения/иных причинных факторов);

- серьезность нежелательной реакции и ее исход;

- новизна реакции (например, новые и серьезные нежелательные реакции);

- клинический контекст (например, подозрение на клинический синдром, включая другие реакции);

- возможные взаимодействия БМКП/лекарственных препаратов и реакции у особых групп пациентов.

б) Предшествующая информация:

- информация уже включена в краткую характеристику БМКП или листок-вкладыш;

- сигнал уже оценен Росздравнадзором в ПОБ или плане управления рисками (ПУР), либо обсужден на уровне научного экспертного комитета, либо являлся основанием для регуляторной процедуры.

Как правило, валидации подлежат сигналы, не относящиеся к вышеуказанным. Однако по уже известным сигналам может потребоваться проведение валидации в случае подозреваемого выявления отличий по частоте развития, длительности персистирования, степени тяжести или исхода (например, выявленный во взаимосвязи летальный исход) по сравнению с данными/характеристикой, включенными в инструкцию по медицинскому применению или ранее рассматриваемыми Росздравнадзором.

в) Наличие других соответствующих источников информации с бoльшим объемом данных по определенной нежелательной реакции:

- литературные данные о подобных сообщениях;

- экспериментальные результаты или биологические механизмы;

- обзор более крупных баз данных нежелательных реакций на БМКП.

8.1.3.3.2 Сигнал приобретает статус валидированного, если процесс верификации всей имеющей отношение документации свидетельствует о предположительно новой причинно-следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи, и, следовательно, является обоснованием дальнейшей оценки.

8.1.3.3.3 Сигнал, для которого в процессе валидации не была подтверждена предположительно новая причинно-следственной связь или новый аспект известной взаимосвязи, может потребовать выполнения дальнейшего анализа, например, в случаях недостаточности количества документации по соответствующему случаю нежелательной реакции. В подобных случаях новые сообщения о нежелательных реакциях или результаты последующего наблюдения по ранее полученным случаям из периода пострегистрационного наблюдения должны пересматриваться через соответствующие периоды времени с целью обеспечения учета и рассмотрения всех соответствующих сообщений.

8.1.3.3.4 Владельцы регистрационных удостоверений должны иметь системы отслеживания с целью учета результатов валидации сигналов, включая изучение и отслеживание причин, по которым сигналы не были приняты как свидетельствующие о предположительно новой причинно-следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи, а также информации, которая помогла бы в поиске подобных случаев и оценке сигналов.

8.1.3.4 Анализ и приоритизация сигналов

8.1.3.4.1 Ключевым элементом процесса управления сигналами является незамедлительное определение их влияния на общественное здоровье или соотношение польза-риск БМКП у пациентов, подвергающихся воздействию, и доноров. Процесс приоритизации должен включать:

а) доказательность и согласованность информации, например, биологическая достоверность, большое количество достоверных случаев, сообщенных в течение непродолжительного периода времени, высокие значения показателя о диспропорциональности, быстрое увеличение этого показателя с течением времени, идентификация сигнала в разных условиях применения (например, в амбулаторной и клинической практике), источники или страны, из которых получены данные;

- влияние на пациентов, в зависимости от степени тяжести, обратимости, потенциала предотвращения и клинического исхода нежелательной реакции, результаты прекращения лечения применительно к течению заболевания и другие терапевтические показатели;

- влияние на общественное здоровье, в зависимости от степени использования БМКП в общей группе пациентов и в популяционных группах риска (например, БМКП, применяемых у беременных женщин, детей или пожилых людей) и способа применения БМКП (например, неправильное применение или применение не по заявленным показаниям); влияние на общественное здоровье может включать оценку количества пациентов, у которых может развиться серьезная нежелательная реакция, это количество должно быть изучено по отношению к общей выборке пациентов в общей группе, группе пациентов с целевым заболеванием и группе пациентов, подвергшихся воздействию;

- повышенная частота или степень тяжесть известного нежелательного действия;

- новизна подозреваемой нежелательной реакции, например, когда неизвестная подозреваемая нежелательная реакция развивается вскоре после поступления нового БМКП в медицинскую практику;

- если заявление на получение регистрационного удостоверения нового БМКП все еще находится на рассмотрении Министерства здравоохранения Российской Федерации и сигнал о безопасности получен из третьей страны, в которой этот БМКП уже зарегистрирован, или в иной базе данных по нежелательным реакциям обнаружена тяжелая нежелательная реакция из третьей страны, этому сигналу также должно быть уделено внимание.

8.1.3.4.2 В некоторых случаях приоритетное значение оценки может быть отдано сигналам, полученным в отношении БМКП или явлений с потенциальным высоким вниманием со стороны СМИ и заинтересованных сторон мониторинга безопасности БМКП с целью незамедлительного донесения до общественности и медицинских работников результатов такой оценки.

8.1.3.4.3 Результат процедуры приоритизации сигнала должен включать рекомендацию по временным рамкам оценки сигнала.

8.1.3.4.4 Результат процедуры приоритизации сигнала должен быть занесен в систему отслеживания с обоснованием присвоенного уровня приоритизации сигнала.

8.1.3.5 Оценка сигналов

8.1.3.5.1 Целью оценки сигналов является изучение доказательств причинно-следственной связи нежелательной реакции и подозреваемого БМКП с целью количественной оценки взаимосвязи (предпочтительно в абсолютных величинах) и определения необходимости сбора дополнительных данных или принятия регуляторных мер. Оценка состоит из тщательного фармакологического, медицинского и эпидемиологического изучения всей имеющейся информации по соответствующему сигналу. Обзор должен включать доступные фармакологические, доклинические и клинические данные и должен быть максимально полным применительно к источникам получения информации, включая данные досье БМКП при подаче заявления на регистрацию и последующие изменения, литературные статьи, спонтанные сообщения и неопубликованную информацию от владельцев регистрационных удостоверений и Росздравнадзора. Также необходимо учитывать рекомендации внешних экспертов. Если информация получена из нескольких источников, необходимо учитывать уровень их доказательности и ограничения с целью оценки их вклада в оценку вопроса по безопасности. Совокупная информация из разных источников также требует выбора международной признанной терминологии медицинских явлений. В случае отсутствия такого терминологического определения, необходимо операционное определение.

8.1.3.5.2 Сбор информации из разных источников может занять время. В целях оптимизации процесса может быть использован, например, пошаговый метод оценки сигнала. Что касается нового сигнала о тяжелой неблагоприятной реакции, можно принять временные меры, если в результате первой стадии оценки на основании доступной информации сделан вывод о потенциальном риске, который необходимо предотвратить.

8.1.4 Требования к качеству

8.1.4.1 Прослеживаемость

Валидация, приоритизация, оценка, временные сроки, решения, действия, планы, репортирование, а также прочие ключевые процедуры должны надлежащим образом документироваться и периодически отслеживаться. Системы отслеживания также должны быть документированы и включать сигналы, в результате проверки которых был сделан вывод об отсутствии новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи, так как они могут привлечь особое внимание в случае последующего анализа. Все записи должны подлежать архивированию и хранению в соответствии с действующими процедурами.

8.1.4.2 Системы качества и документация

8.1.4.2.1 Важной особенностью системы обработки сигналов является четкое документирование с целью обеспечения надлежащего и эффективного функционирования системы, стандартизации обязанностей и требуемых действий, выполнения этих действий лицами с соответствующей квалификацией и их понимания всеми вовлеченными сторонами, осуществления надлежащего контроля и, при необходимости, усовершенствования системы. Исходя из данных требований должна быть разработана система обеспечения и контроля качества согласно стандартам системы качества, которая должна применяться ко всем процессам управления сигналами. Должны быть разработаны, документально оформлены и внедрены подробные процедуры системы качества. Необходимо распределить роли и обязанности внутри компании относительно действий и ведения документации, контроля и изучения вопросов качества, а также принятия корректирующих и предупредительных мер. Сюда также должны относиться обязанности по аудиту обеспечения качества в системе управления сигналами, включая аудит субподрядчиков контрактных сторон, выполняющих какие-либо работы по данному направлению. Должна быть гарантирована конфиденциальность данных и документации, безопасность и достоверность данных (включая целостность при передаче).

8.1.4.2.2 Система отслеживания должна обеспечивать получение всеми вовлеченными сторонами данных по результатам аудитов с указанием действий по обработке сигналов, соответствующих запросов и их результатов. Полученная информация, поиск, результаты поиска, оценки и решения (положительные и отрицательные) по потенциальным сигналам, а также результаты проверки сигнала, подлежат архивированию. Данные должны включать результаты валидации сигнала.

8.1.4.3 Обучение

Персонал должен быть специально обучен выполнению действий по обработке сигналов согласно распределенным функциям и обязанностям. Процесс может включать не только персонал отдела по мониторингу безопасности БМКП, но также персонал, которому может стать известно о потенциальных сигналах или который участвует в процессе обработки сигналов, например, персоналу нормативно-правового отдела, доклинических, медицинских, фармакоэпидемиологических и маркетинговых исследований. Обучение должно включать терминологию и доступные базы данных с источниками сигналов. Процедуры системы обучения и размещение данных по обучению должны быть надлежащим образом документированы, резюме специалистов и описание выполняемых функций подлежат архивированию.

8.2 Роли и обязанности

8.2.1 Роли и обязанности владельца регистрационного удостоверения

владелец регистрационного удостоверения:

- контролирует все имеющиеся данные и информацию по сигналам;

- контролирует все появляющиеся данные в базах данных и выполняет международное обнаружение сигналов; обнаружение сигналов должно включать их валидацию с учетом компонентов представляемой информации, изложенной в 8.1.3.3;

- выполняет валидацию всех обнаруженных сигналов и сообщает о них в Росздравнадзор;

- уведомляет Росздравнадзор в случае выявления экстренной проблемы по безопасности в результате осуществления деятельности по обнаружению сигналов;

- взаимодействует с Росздравнадзором в выполнении процедур оценки сигналов путем представления по запросу дополнительной информации;

- обеспечивает наличие аудиторского следа по всем процедурам выявления сигнала.

8.2.2 Процессы последующего регулирования

В случае принятия Росздравнадзором решения о необходимости дополнительных действий, сигнал оценивают и согласовывают последующие действия в отношении регистрационного удостоверения в пределах временных сроков, соразмерных степени и серьезности проблемы по безопасности. По результатам процедур могут быть приняты следующие решения:

- дополнительная оценка или действия не требуются;

- владелец регистрационного удостоверения должен провести дополнительную оценку данных и представить результаты такой оценки согласно установленным временным срокам;

- владелец регистрационного удостоверения должен предоставить ПОБ с учетом выявленного нового аспекта профиля безопасности;

- владелец регистрационного удостоверения должен провести пострегистрационное исследование в соответствии с согласованным протоколом и предоставить заключительные результаты такого исследования;

- владелец регистрационного удостоверения должен представить план управления рисками или его обновленный вариант;

- владелец регистрационного удостоверения должен принять меры, требуемые для обеспечения безопасного и эффективного применения БМКП;

- регистрационный статус подлежит изменению, действие регистрационного удостоверения должно быть приостановлено, отозвано или не продлено;

- должны быть введены срочные ограничения по безопасности;

9 Пострегистрационные исследования безопасности

9.1 Введение

Пострегистрационное исследование безопасности (ПРИБ) БМКП может инициироваться, контролироваться или финансироваться владельцем регистрационного удостоверения добровольно или в соответствии с обязательством, налагаемым на него Министерством здравоохранения Российской Федерации как условие выдачи регистрационного удостоверения или после выдачи регистрационного удостоверения, если существует предположение о наличии рисков, связанных с зарегистрированным лекарственным препаратом, требующих дополнительного изучения путем проведения исследования.

ПРИБ может представлять собой клиническое исследование или неинтервенционное исследование.

9.2 Область применения

Требования данного раздела применимы к неинтервенционным ПРИБ, инициированным, контролируемым или финансируемым владельцем регистрационного удостоверения на территории Российской Федерации добровольно или в соответствии с обязательствами, налагаемыми на него Министерством здравоохранения Российской Федерации или Росздравнадзора. ПРИБ включают исследования, в процессе которых собираются данные от пациентов и работников системы здравоохранения, а также исследования, которые повторно используют данные, полученные ранее для другой цели и хранящиеся в медицинских картах пациентов или других (в том числе электронных) формах хранения данных.

Если ПРИБ представляет собой клиническое исследование, при его проведении должны выполняться соответствующие требования действующего законодательства к организации и проведению клинических исследований.

9.3 Терминология

Дата начала исследования - дата начала сбора данных.

Начало сбора данных - дата регистрации данных по первому пациенту, включенному в исследование, в форме (базе) сбора данных исследования или; в случае повторного использования данных - дата начала извлечения данных.

Конец сбора данных - дата, когда впервые полностью доступна аналитическая база данных.

9.4 Общие принципы

Главной целью неинтервенционного ПРИБ должно быть получение научных данных, имеющих потенциальную клиническую значимость или важность для здоровья населения. Такие исследования не должны проводиться, если их проведение способствует продвижению БМКП на рынке.

Задачи ПРИБ могут включать:

- количественная оценка потенциальных или идентифицированных рисков, например, оценка частоты возникновения, относительных рисков по сравнению с популяцией, не применявшей данный БМКП или популяцией, у которой применялась другая терапия; а также изучение факторов риска и факторов, модифицирующих действие БМКП;

- оценка рисков БМКП, применяемого по одобренным показаниям у групп пациентов, которые не изучались или были недостаточно изучены на дорегистрационном этапе (например, беременные женщины, особые возрастные группы, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью);

- оценка риска, связанного с длительным применением БМКП;

- подтверждение отсутствия рисков БМКП;

- оценка стандартной клинической практики назначения БМКП с получением дополнительных сведений о безопасности медицинской продукции (например, показания к применению, дозировки, сопутствующая терапия, медицинские ошибки);

- оценка эффективности мер по минимизации риска (например, изучение аспектов использования БМКП, опрос пациентов или медицинских работников).

При разработке протоколов исследований, проведении исследований и составления отчетов об исследованиях владельцами регистрационных удостоверений должны учитываться соответствующие научные руководства.

Для ПРИБ, проводится владельцем регистрационного удостоверения, и разрабатываемых, проводимых и анализируемых полностью или частично исследователями, не являющимися наемными работниками владельца регистрационного удостоверения, владелец регистрационного удостоверения должен гарантировать, что исследователи обладают необходимой квалификацией в области образования, подготовки и опыта для выполнения своих обязанностей.

9.5 Протокол исследования

Все ПРИБ должны выполняться согласно научно обоснованному протоколу исследования, разработанному лицами с соответствующей научной подготовкой и опытом.

Для добровольно инициированных ПРИБ владельцу регистрационного удостоверения рекомендуется передать протокол исследования до начала сбора данных в Росздравнадзор.

Для ПРИБ, инициированных владельцем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, наложенным Министерством здравоохранения Российской Федерации или Росздравнадзором, владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить представление информации об исследовании, включая протокол исследования, в Росздравнадзор, которым были наложены обязательства по проведению ПРИБ, до начала сбора данных. В случае проведения ПРИБ также на территории других государств, следует обеспечить информирование соответствующих уполномоченных органов с представлением краткого описания протокола исследования.

В целях выполнения владельцем регистрационного удостоверения своих обязательств по осуществлению деятельности по мониторингу безопасности БМКП, уполномоченное лицо по мониторингу безопасности БМКП должно быть задействовано в процедуре рассмотрения и утверждения протоколов исследований. Контактное лицо по осуществлению мониторинга безопасности БМКП на национальном уровне должно быть проинформировано о любом ПРИБ, а также должно получать копию протокола исследования.

9.5.1 Формат и содержание протокола исследований

Протокол исследования должен соответствовать следующему формату:

9.5.1.1 Название ПРИБ: информативное название, включающее общеупотребительную терминологию, определяющее дизайн исследования и исследуемый БМКП, а также подзаголовок с указанием редакции и даты последней редакции.

9.5.1.2 Владелец регистрационного удостоверения: наименование и адрес владельца регистрационного удостоверения.

9.5.1.3 Ответственные стороны: имена, должности, квалификации, адреса и сведения по всем ответственным сторонам, включая первого автора протокола, главных исследователей, исследователей - координаторов каждой страны и исследовательских центров, в которых проводится исследование. Перечень всех вовлеченных в исследование учреждений и исследователей должен быть доступен по запросу Росздравнадзора.

9.5.1.4 Краткое описание: отдельное резюме протокола исследования, включающее следующие подразделы:

- название исследования с подзаголовками, включая версию редакции и дату протокола, а также имя и сведения об основном месте работы первого автора протокола;

- обоснование и предпосылки проведения;

- цель и задачи исследования;

- дизайн исследования;

- исследуемая популяция;

- мониторируемые показатели;

- источники данных;

- размер исследования (объем выборки);

- анализ данных;

- основные этапы.

9.5.1.5 Изменения и обновления: внесение любого существенного изменения и обновления в протокол исследований после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления, даты каждого изменения и ссылку на раздел протокола, в который внесено изменение.

9.5.1.6 Основные этапы: данные в табличной форме с запланированными датами по выполнению следующих основных этапов исследования:

- начало сбора данных;

- окончание сбора данных;

- отчет(-ы) о ходе выполнения исследования;

- промежуточный(-ые) отчет(-ы) о результатах исследования, если это применимо;

- итоговый отчет о результатах исследования.

Должны быть представлены данные по любым другим важным этапам проведения исследования.

9.5.1.7 Обоснование и предпосылки проведения: описание проблемы по безопасности, профиля безопасности или мер по управлению рисками, которые привели к инициации исследования, а также критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности или указание недостающих знаний по безопасности, на получение которых направлено исследование. Обзор может включать в себя результаты соответствующих экспериментов на животных, клинических исследований, статистические популяционные данные и данные предыдущих эпидемиологических исследований. Обзор должен содержать ссылки на результаты схожих исследований и ожидаемый вклад данного исследования.

9.5.1.8 Задача и цели исследования: задача исследования, объясняющая, каким образом исследование будет способствовать решению вопроса, который привел к его инициации, а также цели исследования, включая любые предварительные гипотезы и основные тезисы, описывающие сведения или информацию, которые должны быть получены в результате проведения исследования.

9.5.1.9 Методы исследования: описание методов исследования, включая:

9.5.1.9.1 Дизайн исследования: описание дизайна исследования и обоснование его выбора.

9.5.1.9.2 Условия: популяция исследования, определяемая в категориях лиц, места, периода времени и критериев выборки. Необходимо наличие объективного обоснования всех критериев включения и невключения и описания их влияния на количество субъектов исследования, доступных для последующего анализа. Если проводится любая выборка из целевой популяции, необходимо наличие описания целевой популяции и подробности методов выборки. Если дизайн исследования представляет собой систематический обзор или мета-анализ, необходимо объяснение критериев выбора и пригодности исследований.

9.5.1.9.3 Переменные: исходы, воздействия и другие переменные, в том числе измеряемые факторы риска, потенциальные факторы, искажающие результаты, и факторы, модифицирующие эффект, включая операционные определения.

9.5.1.9.4 Источники данных: стратегия и источники данных для определения воздействий, исходов и всех других переменных, значимых для целей исследования, таких как потенциальные факторы, искажающие результаты, и факторы, модифицирующие эффект. Если используются валидированные источники данных, инструменты и измерения, необходимо описание метода валидации. Если методы получения данных или инструментов испытывают в пилотном исследовании, то необходимо представление плана проведения пилотного исследования. Необходимо представить описание всех задействованных комитетов экспертов и процедур оценки, которые будут использованы для валидации диагнозов. В случае использования в исследовании существующего источника данных, такого как электронные медицинские карты, необходимо указание любой информации в отношении валидности записей и кодирования данных. В случае систематического обзора или мета-анализа необходимо наличие описания стратегии и процессов поиска, а также любых методов для подтверждения данных исследователей.

9.5.1.9.5 Объем выборки: планируемый объем выборки, планируемая точность результатов исследования и расчет объема выборки, которые могут минимально определить предварительно заданный риск с предварительно заданной мощностью.

9.5.1.9.6 Управление данными: управление данными и статистическое программное и аппаратное обеспечение, которое будет использовано в ходе исследования. Процедуры сбора, восстановления и подготовки данных.

9.5.1.9.7 Анализ данных: все важные этапы от необработанных данных до получения итогового результата, включая методы, используемые для корректировки несоответствий или ошибок, недостоверных значений, модификации необработанных данных, категоризации, анализа и представления результатов, а также процедуры для контроля источников погрешностей и их влияния на результаты; любые статистические процедуры, применимые к данным для получения точечной оценки и доверительных интервалов измерений частоты возникновения или взаимосвязи и любого анализа чувствительности.

9.5.16.9.8 Контроль качества: описание механизмов и процедур для обеспечения качества и целостности данных, включая точность и читаемость полученных данных и первичной документации, хранение записей и архивирование статистических программ; описание доступных данных по валидации процедур верификации записей и валидации конечных точек. Включаются данные по сертификации и/или квалификации любой вспомогательной лаборатории или исследовательских групп, если это применимо.

9.5.1.9.9 Ограничения методов исследования: любые потенциальные ограничения дизайна исследования, источников данных и аналитических методов, включая проблемы искажения результатов, ошибок, генерализации и случайной погрешности. Необходимо обсуждение вероятности успеха мер, направленных на уменьшение количества ошибок.

9.5.1.10 Защита субъектов исследования: меры безопасности с целью обеспечения соответствия национальным требованиям по обеспечению благосостояния и прав участников неинтервенционных пострегистрационных исследований безопасности.

9.5.1.11 Управление данными и представление информации о нежелательных явлениях/нежелательных реакциях: процедуры сбора, управления данными и представления сообщений об отдельных случаях нежелательных реакций и любой новой информации, которая может оказать влияние на оценку соотношения польза-риск БМКП при проведении исследования.

9.5.1.12 Планы по распространению полученных данных и сообщению результатов исследования, включая планы подачи текущих отчетов, итоговых отчетов и публикации.

9.5.1.13 Ссылки.

Раздел может включать любую дополнительную или вспомогательную информацию о специфических аспектах, которые ранее не рассматривались (например, анкеты, формы репортирования).

Исследования по оценке выполнимости, проведенные для подтверждения разработки протокола, например, тестирование анкет/опросников или простые подсчеты медицинских явлений или назначений по базе данных с целью определения статистической точности исследования, должны размещаться в соответствующем разделе протокола исследования с кратким описанием методов и результатов. Исследования по оценке выполнимости, являющиеся частью исследовательского процесса, должны быть полностью описаны в протоколе (например, пилотная оценка используемого опросника для пациентов).

9.5.2 Контроль за внесением изменений в протокол исследования

Внесение изменений и обновлений в протокол исследования должно осуществляться по мере необходимости в ходе исследования. Внесение любых существенных изменений в протокол после начала исследования должно быть зафиксировано в протоколе таким образом, чтобы его можно было отследить и проверить, включая даты внесения изменений. Если внесения изменений в протокол привели к тому, что исследование было признано интервенционным клиническим исследованием, в дальнейшем исследование проводится в соответствии с действующим законодательством по требованиям действующего законодательства к организации и проведению клинических исследований.

Для добровольно инициированных ПРИБ, владельцу регистрационного удостоверения следует передать протокол исследования с изменениями/обновлениями в Росздравнадзор.

9.6 Представление данных по мониторингу безопасности БМКП в Росздравнадзор

9.6.1 Данные, значимые для оценки соотношения польза-риск БМКП

Владелец регистрационного удостоверения выполняет контроль данных, получаемых при проведении исследования, и оценивает их влияние на соотношение польза-риск соответствующего БМКП. Данные, которые могут оказать влияние на оценку соотношения польза-риск БМКП, могут включать данные, получаемые в результате анализа информации о подозреваемых нежелательных реакциях или результаты промежуточного анализа обобщенных данных по безопасности.

Данное информирование не должно влиять на информацию о результатах исследований, которая представляется в рамках периодического отчета по безопасности и в обновлениях плана управления рисками, если это применимо.

9.6.2 Подозреваемые нежелательные реакции и иная информация по безопасности, подлежащая срочному представлению

Процедуры сбора информации по нежелательным реакциям, управления данными (включая обзор и оценку, выполняемую владельцем регистрационного удостоверения, если это применимо) и представления сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях должны выполняться в центрах проведения клинических исследований и в краткой форме должны быть изложены в протоколе исследования.

9.6.3 Отчеты об исследованиях

9.6.3.1 Промежуточная отчетность

Росздравнадзор может запросить представление промежуточного отчета по выполняемому ПРИБ на БМКП препараты, зарегистрированные на территории Российской Федерации. Запросы на представление промежуточных отчетов могут быть сделаны до начала исследования или в любое время в ходе проведения исследования. Причиной запроса может быть информация в отношении профиля эффективности и/или безопасности, возникающая в ходе исследования, либо необходимость получения информации о ходе выполнения исследования в контексте регуляторных процедур, а также важная информация по безопасности БМКП.

Время представления промежуточных отчетов должно быть согласовано с Росздравнадзором и указано в протоколе исследований. Ход выполнения ПРИБ должен соответствующим образом отражаться в периодических отчетах по безопасности и в обновлениях плана управления рисками, если это применимо.

Содержание промежуточного отчета должно следовать логической последовательности и должно включать все доступные данные, признанные имеющими отношение к ходу выполнения исследования, например, число включенных исследование пациентов, число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата, или число пациентов, у которых зафиксирован мониторируемый исход, сложности в выполнении исследования и отклонения от ожидаемого плана. После рассмотрения отчета Росздравнадзором может быть запрошена дополнительная информация.

9.6.3.2 Итоговый отчет исследования

Итоговый отчет ПРИБ должен быть подан в Росздравнадзор как можно скорее после его завершения, но не позднее 12 месяцев от даты окончания сбора данных.

Для ПРИБ, добровольно инициированных владельцем регистрационного удостоверения, также рекомендуется передать итоговый отчет об исследовании в Росздравнадзор.

Для ПРИБ, инициированных владельцем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, налагаемым со стороны Министерства здравоохранения Российской Федерации или Росздравнадзора, если не было предоставлено разрешение на отступление от требований, владелец регистрационного удостоверения должен в течение 12 месяцев по окончании сбора данных представить итоговый отчет об исследовании, включая резюме исследования для публикации.

В случае остановки исследования подается итоговый отчет и объяснения причины остановки исследования.

Итоговый отчет ПРИБ должен включать следующие разделы и информацию:

9.6.3.2.1 Название: название, включающее общеупотребительную терминологию, указывающую дизайн исследования; подзаголовки с датой итогового отчета, именем и сведениями об основном авторе отчета.

9.6.3.2.2 Краткое содержание: отдельное резюме в представленном ниже формате.

9.6.3.2.3 Владелец регистрационного удостоверения: наименование и адрес владельца регистрационного удостоверения.

9.6.3.2.4 Исследователи: имена, титулы, ученые степени, адреса и сведения обо всех исследователях, а также перечень всех вовлеченных в исследование организаций и мест выполнения исследования.

9.6.3.2.5 Контрольные точки: запланированные и фактические даты по следующим контрольным точкам выполнения исследования:

- начало сбора данных;

- конец сбора данных;

- отчетность о ходе исследования, запрошенная Росздравнадзором;

- промежуточная отчетность о результатах исследования, если это применимо;

- итоговый отчет о результатах исследования.

- любые иные важные контрольные точки, применимые к исследованию, включая дату утверждения протокола комитетом по этике, если это применимо, и дату регистрации исследования в электронном реестре исследований.

9.6.3.2.6 Обоснование и предпосылки проведения исследования: описание проблемы по безопасности, которая привела к инициации исследования, а также критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности или указание недостающих знаний по безопасности, на получение которых было направлено исследование.

9.6.3.2.7 Цель и задачи исследования: цель исследования и задачи исследования, включая любые предварительные гипотезы, как указано в протоколе исследований.

9.6.3.2.8 Изменения и обновления: перечень любых существенных изменений и обновлений первоначального протокола исследований после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления.

9.6.3.2.9 Методы исследования:

- Дизайн исследования: ключевые элементы дизайна исследования и обоснование выбранного дизайна.

- Условия: условия, места и соответствующие даты проведения исследования, включая периоды набора пациентов, последующего наблюдения и сбора данных. В случае систематического обзора или мета-анализа - характеристики исследований, используемые в качестве критериев приемлемости, с их обоснованием.

- Пациенты: любая целевая популяция и критерии включения пациентов в исследование. Должны быть указаны источники и методы подбора участников, включая, где это применимо, методы индивидуализации случаев, а также количество и причины исключения из исследования.

- Переменные: все результаты, воздействие, прогностические факторы, потенциальные искажающие факторы и факторы, модифицирующие эффект, включая операционные определения. Если это применимо, представляются диагностические критерии.

- Источники данных и измерение: для каждой рассматриваемой переменной указываются источники данных и подробное описание методов оценки и измерения (если это применимо), а также сопоставимость методов оценки, если их более одного. Если исследование использовало существующий источник данных, такой как электронные медицинские карты, должна сообщаться любая информация о валидности записей и кодировании данных. В случае систематического обзора или мета-анализа должны быть описаны все источники информации, стратегия поиска, методы для выбора исследований, методы извлечения данных и любые процессы для получения и подтверждения данных исследователей.

- Ошибки: описание предпринятых действий/мер по обращению с потенциальными источниками ошибок.

- Объем выборки: объем выборки, обоснование использованного вычисления размера выборки и метода достижения предполагаемого размера выборки.

- Преобразование данных: преобразования, вычисления или операции с данными, включая методы обработки количественных данных при выполнении анализа, обоснование выбранных методов группирования данных.

- Статистические методы: описание по следующим аспектам:

- основные методы обобщения;

- все статистические методы, которые применялись в исследовании, включая методы для контроля искажений и, что касается мета-анализов, методы комбинирования результатов исследований;

- любые методы, используемые для изучения подгрупп и взаимодействий;

- подход к решению проблемы по недоступным данным;

- оценка чувствительности исследования;

- все изменения плана анализа данных, предусмотренного протоколом исследования, с обоснованием изменений.

- Контроль качества: механизмы и процедуры обеспечения качества и целостности данных.

- Результаты: представление таблиц, графиков и иллюстраций для отображения полученных данных и проведенного анализа. Должны быть представлены как адаптированные, так и неадаптированные результаты. Оценка точности данных должна быть выполнена количественно с указанием доверительных интервалов. Этот раздел должен включать следующие подразделы:

- участники: количество пациентов на каждом этапе исследования (например, число потенциально соответствующих, прошедших процедуру скринирования, подтвержденных как соответствующие, включенных в исследование, завершающих последующее наблюдение и проанализированных, а также причины выбытия из исследования на любом этапе). В случае систематического обзора или мета-анализа - количество скринированных, оцененных на соответствие и включенных в обзор исследований с указанием причин исключения на каждом этапе.

- описательные данные: характеристики участников исследования, информация по воздействию и потенциальных искажающих факторах, а также количество участников с отсутствующими данными для каждой рассматриваемой переменной. В случае систематического обзора или мета-анализа - характеристика каждого исследования, данные которого были использованы (например, объем выборки, последующее наблюдение);

- данные о результатах: количество участников по категориям основных результатов;

- основные результаты: результаты неадаптированной оценки и, если это применимо, адаптированной оценки с учетом искажающих факторов и их точность (например, 95% доверительный интервал). Если это применимо, оценка относительного риска должна быть переведена в абсолютный риск для значимого периода времени;

- другие виды анализа: другие проведенные анализы, например, анализы подгрупп и взаимодействия, а также анализы чувствительности;

- нежелательные явления/нежелательные реакции: управление данными и представление информации о нежелательных явлениях/нежелательных реакциях в Росздравнадзор. Для определенных дизайнов исследований, таких как случай-контроль или ретроспективные когортные исследования, особенно включающих анализ данных электронных медицинских карт, систематические пересмотры и мета-анализы, должно быть указано, если невозможно было провести оценку степени достоверности причинно-следственной связи на уровне индивидуальных случаев.

- Обсуждение:

- Ключевые результаты: ключевые результаты, имеющие отношение к задачам исследования; ранее проведенное исследование, результаты которого согласуются или противоречат полученным текущим результатам; влияние результатов на соотношение польза-риск лекарственного препарата, если это применимо.

- Ограничения: ограничения исследования, принимающие во внимание обстоятельства, которые могли повлиять на качество и целостность данных, ограничения подхода и методов, которые были использованы для минимизации их влияния (например, отсутствующие или неполные данные, примененные оценочные значения), источники потенциальных ошибок и неточностей и валидности явлений. Необходимо обсуждение как направления, так и масштаба потенциальных ошибок.

- Интерпретация: интерпретация результатов исследований с учетом задач, ограничений, множественности анализа, результатов схожих исследований и других соответствующих подтверждений.

- Обобщаемость: обобщаемость (внешняя валидность) результатов исследования.

- Ссылки.

- Другая информация: любая дополнительная или вспомогательная информация о специфических аспектах исследования, не рассматривавшихся ранее.

Резюме итогового отчета исследования должно включать обобщенную информацию о методах и результатах исследования, представленную в следующем формате:

1) Название с подзаголовками, включая дату составления резюме, имя и сведения по первому автору;

2) Ключевые слова (не более пяти ключевых слов, отображающих основные характеристики исследования);

3) Обоснование и предпосылки;

4) Цель и задачи исследования;

5) План исследования;

6) Условия;

7) Пациенты и объем выборки;

8) Переменные и источники данных;

9) Результаты;

10) Обсуждение (включая, если это применимо, оценку влияния результатов исследования на соотношение польза-риск лекарственного препарата);

11) Владелец регистрационного удостоверения;

12) Имя и сведения по главному исследователю.

9.7 Публикация результатов исследования авторами

Владельцу регистрационного удостоверения рекомендуется заранее согласовать стратегию публикаций с главным исследователем в случае, если исследование проводится и анализируется полностью или частично исследователями, не являющимися сотрудниками владельца регистрационного удостоверения. Рекомендуется определять стратегию публикаций таким образом, чтобы главный исследователь имел возможность самостоятельно готовить публикации по результатам исследования, вне зависимости от авторства данных. В этом случае владелец регистрационного удостоверения должен быть уполномочен просматривать результаты и их интерпретацию, включенные в рукопись, и представлять комментарии до передачи рукописи в печать, избегая необоснованных задержек публикации. Запросы на внесение изменений в рукопись должны быть научно обоснованы. Владелец регистрационного удостоверения должен иметь право запросить удаление конфиденциальной информации.

9.7.1 Представление опубликованных результатов исследования в Росздравнадзор

Владельцу регистрационного удостоверения рекомендуется передать итоговую рукопись статьи в Росздравнадзор, в течение двух недель после приема публикации в издательстве.

9.8 Защита данных

Владельцы регистрационных удостоверений и исследователи должны соблюдать национальное законодательство государств, на территории которых проводится исследование по защите личных данных пациентов. Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить обращение и хранение всей информации по исследованию таким образом, чтобы ее можно было точно сообщать, интерпретировать и верифицировать, в то время как конфиденциальность данных медицинских карт пациентов не должна быть нарушена.

9.9 Системы качества, аудиты и проверки

Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить выполнение своих обязательств по мониторингу безопасности БМКП в отношении выполнения исследования, а также обеспечить возможность аудита, проверки и верификации данной деятельности. Любое изменение в данных должно фиксироваться, чтобы обеспечить прослеживаемость. Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить поддержание в электронном формате аналитических наборов данных и статистических программ, используемых для генерации данных, включенных в итоговый отчет по исследованию, а также их доступность для аудита и проверки.

9.10 Влияние на систему управления рисками

Неинтервенционные ПРИБ (и, в целом, любое интервенционное или неинтервенционное пострегистрационное исследование безопасности), проводимые для изучения проблем по безопасности, как описано в плане управления рисками (ПУР), должны включаться в ПУР. Протокол исследования должен прилагаться к ПУР.

В случае если ПУР отсутствует, должен быть разработан новый ПУР, включающий данные пострегистрационного исследования безопасности. Во все соответствующие разделы/модули ПУР вносятся соответствующие изменения с учетом проведения исследования, включая спецификацию безопасности, план мониторинга безопасности БМКП и план минимизации рисков, а также обзор мер минимизации риска.

9.11 Процедура обязательных пострегистрационных исследований безопасности

В Российской Федерации проведение пострегистрационного исследования безопасности (ПРИБ) может являться обязательным при оценке первоначальной заявки на государственную регистрацию или на пострегистрационном этапе, если есть обеспокоенность в отношении профиля безопасности зарегистрированного БМКП. Данное требование Росздравнадзора должно быть надлежащим образом обосновано данными оценки профиля безопасности и эффективности, должно быть зафиксировано в письменном виде и должно включать задачи и временные рамки подачи и проведения исследования. Требование может также включать рекомендации по ключевым характеристикам исследования (например, дизайн исследования, условия, воздействие, исходы, целевая популяция). В число рекомендуемых методов могут входить методы активного мониторинга (например, мониторинг на определенных клинических базах, рецептурный мониторинг, регистры), сравнительные наблюдательные неинтервенционные исследования (например, когортное исследование (мониторинг), исследование типа случай-контроль, исследование серии случаев и иные), клинические исследования, исследования потребления, фармакоэпидемиологические исследования.

При назначении проведения ПРИБ на пострегистрационном этапе в течение 30 дней по получении письменного уведомления о данном обязательстве владелец регистрационного удостоверения может запросить возможность представления письменных наблюдений в ответ на наложение обязательства. Росздравнадзор определяет временные рамки для представления таких наблюдений. На основании письменных наблюдений, представленных владельцем регистрационного удостоверения, Росздравнадзор должен отозвать или подтвердить обязательство.

Владелец регистрационного удостоверения несет ответственность за обеспечение соответствия исследования критериям неинтервенционного исследования.

Владелец регистрационного удостоверения в отношении ПРИБ должен обеспечить выполнение своих обязательств по мониторингу безопасности БМКП, а также возможность его аудита, проверки и верификации.

10 Информирование по безопасности

10.1 Структуры и процессы

10.1.1 Задачи информирования по безопасности

Информирование по безопасности направлено на:

- представление своевременной, научно обоснованной информации по безопасному и эффективному применению БМКП;

- содействие оптимизации медицинской практики в случаях, где это необходимо;

- изменение подходов, сложившейся практики и характера применения БМКП;

- поддержку деятельности по минимизации рисков;

- содействие принятию обоснованных решений по рациональному применению БМКП.

Помимо вышеуказанного, надлежащая информация по безопасности способствует укреплению доверия населения к регуляторной системе.

10.1.2 Принципы информирования по безопасности

Следует применять следующие принципы информирования по безопасности:

- необходимость информирования по безопасности рассматривается при выполнении деятельности по мониторингу безопасности БМКП и управления рисками. Данный компонент должен являться частью процесса оценки риска;

- информация по безопасности должна содержать актуальные, четкие, достоверные и корректные сведения и передаваться целевой аудитории в необходимые сроки для обеспечения возможности принятия соответствующих мер;

- информация по безопасности должна быть адаптирована для различных целевых аудиторий (например, пациентов и работников сферы здравоохранения), путем использования соответствующего языка и с учетом различных уровней знаний и потребности в информации, сохраняя при этом точность и соответствие передаваемой информации;

- информация о рисках должна быть представлена с учетом общей оценки пользы БМКП и включать в себя доступные и актуальные сведения о серьезности, степени тяжести, частоте нежелательных реакций, факторах риска их развития, времени начала, обратимости и, если возможно, о предполагаемом периоде восстановления;

- информирование по безопасности должно способствовать разрешению неопределенностей в данных по безопасности, что особенно актуально в случае появления новой информации при выполнении Росздравнадзором процедур оценки данных по безопасности; польза информирования на данном этапе должна быть соотнесена с риском возникновения ошибки, которая может возникнуть в случае, если имевшиеся неопределенные аспекты профиля не смогли быть надлежащим образом разъяснены;

- в определенных случаях при представлении информации по безопасности следует учитывать конкурирующие риски, например такие, как риск отказа от лечения;

- при описании и сравнении рисков следует использовать наиболее обоснованные количественные показатели, например, показатель не только относительных рисков, но и абсолютных рисков; для сравнения рисков группы должны быть сходны по своим характеристикам. Также могут быть использованы и другие способы представления информации, такие как графическое представление оценки рисков и/или соотношения польза-риск;

- следует по возможности при подготовке информации по безопасности проводить предварительное консультирование или тестирование медицинских работников или пациентов, в особенности в случае подготовки информации по сложным проблемам по безопасности;

- в случаях, когда это уместно, информирование по безопасности должно включать представление последующей информации, например, последующих изменений в рекомендациях, разрешения проблемы по безопасности;

- следует выполнять оценку эффективности информирования по безопасности, где это представляется целесообразным и возможным;

- информация по безопасности должна соответствовать требованиям о защите персональных данных.

10.1.3 Целевые аудитории

Основной целевой аудиторией, на которую направлено информирование по безопасности, осуществляемое Росздравнадзором и владельцами регистрационных удостоверений, являются работники системы здравоохранения, пациенты, у которых применяли БМКП, и доноры.

Ключевую роль в основной целевой аудитории играют работники системы здравоохранения. Эффективное информирование по аспектам безопасности БМКП позволяет им проводить терапию с учетом наиболее актуальных сведений по безопасности и выработанных рекомендаций, а также предоставлять понятные и полезные сведения пациентам и донорам, тем самым способствуя обеспечению безопасности пациентов и повышению их доверия к регуляторной системе и системе здравоохранения.

Средства массовой информации также являются целевой аудиторией для информации по безопасности. Способность средств массовой информации охватывать пациентов, работников системы здравоохранения и широкие слои населения является важным фактором распространения новой и важной информации о лекарственных препаратах. Распространение информации по безопасности через СМИ оказывает влияние на общественное восприятие, и поэтому важно, чтобы СМИ получали информацию о безопасности непосредственно от Росздравнадзора в дополнение к той информации, которую они получают из других источников, например, от владельцев регистрационных удостоверений.

10.1.4 Содержание информации по безопасности

Принимая во внимание принципы, изложенные в 10.1.2, информация о безопасности, должна содержать:

- появляющиеся важные сведения о любом зарегистрированном БМКП, лекарственном препарате или медицинском изделии, которые оказывают влияние на соотношение польза-риск БМКП при любых условиях применения;

- причины инициирования процедуры информирования по безопасности в понятной для целевой аудитории форме;

- все необходимые рекомендации для работников системы здравоохранения, пациентов и доноров, связанные с проблемой по безопасности, в отношении которой выполняется информирование;

- указание на соглашение между владельцем регистрационного удостоверения и Росздравнадзором по представлению информации по безопасности в случаях, когда применимо;

- сведения обо всех предложенных изменениях в информации о БМКП (например, в инструкции по применению или в листке-вкладыше);

- библиографический список или, в соответствующих случаях, ссылки на источники, где можно найти более подробную информацию по информируемому аспекту безопасности;

- в соответствующих случаях, напоминание о необходимости сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях в Росздравнадзор через систему спонтанного репортирования.

Информация по безопасности не должна вводить в заблуждение и должна быть представлена объективно. Информация по безопасности не должна содержать каких-либо материалов и сообщений, которые могут представлять собой рекламу и иную информацию, направленную на продвижение БМКП.

10.1.5 Способы информирования по безопасности

При выполнении информирования по безопасности необходимо использовать весь спектр разнообразных средств передачи информации для достижения целевых аудиторий и удовлетворения их растущих потребностей. Различные средства коммуникации и каналы передачи информации, которые могут быть использованы, подробно рассматриваются ниже в 10.1.5.1 - 10.1.5.8.

10.1.5.1 Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения

Под непосредственным обращением к работникам системы здравоохранения в настоящем руководстве подразумевается предоставление владельцами регистрационных удостоверений или Росздравнадзором важной информации по безопасности напрямую работникам системы здравоохранения с целью сообщения им о необходимости совершения определенных действий или адаптации их практики в отношении БМКП в соответствии с новыми данными по безопасности. Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения не является ответами на вопросы работников системы здравоохранения, либо учебными материалами в рамках рутинной деятельности по минимизации рисков.

Разработка информационного материала для непосредственного обращения предполагает сотрудничество между владельцем регистрационного удостоверения и Росздравнадзором. Владелец регистрационного удостоверения должен получить одобрение Росздравнадзора в части содержания информационного материала для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения и плана информирования. Согласование между Росздравнадзором и владельцем регистрационного удостоверения должно быть завершено до начала распространения владельцем регистрационного удостоверения информационных материалов. Одобрение Росздравнадзора должно быть получено в отношении содержания информации и плана информирования, включая целевую аудиторию и график распространения информации. Владельцу регистрационного удостоверения необходимо выделить не менее двух рабочих дней для представления комментариев на замечания Росздравнадзора в части содержания информационного материала или плана информирования. В случае необходимости и по мере возможности на данную процедуру может быть выделено больше времени по усмотрению Росздравнадзора, сроки могут быть адаптированы с учетом срочности ситуации.

При наличии нескольких владельцев регистрационных удостоверений на БМКП одного состава, для которого необходимо выпустить информацию для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения, обычно сообщение носит единый согласованный характер.

При подготовке информации для непосредственного обращения, по возможности, рекомендуется привлекать в соответствующих случаях организации здравоохранения или научные общества, чтобы гарантировать, что предоставляемая им информация будет полезной и адаптированной для целевой аудитории.

Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения может выступать в качестве дополнительных мер минимизации рисков плана управления рисками.

Информация для непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения должна распространяться в следующих ситуациях, когда возникает необходимость принятия неотложных мер или изменения существующей практики в отношении БМКП:

- приостановка или аннулирование удостоверения о государственной регистрации, обусловленные изменениями профиля безопасности БМКП;

- важное изменение в рекомендациях по применению БМКП по причине ограничения показаний к применению, нового противопоказания или изменения в рекомендуемых дозах, обусловленные изменением профиля безопасности БМКП.

Ситуации, при которых должна рассматриваться необходимость непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения:

- появление в рекомендациях по применению БМКП препарата новых важных предостережений или особых указаний;

- новые данные о выявлении ранее неизвестного риска, а также изменения частоты или степени тяжести известного риска;

- появление обоснованных данных о том, что БМКП является не столь эффективным, как считалось ранее;

- новые рекомендации по предотвращению развития или купированию нежелательных реакций или снижению риска медицинских ошибок;

- информация по результатам постоянной оценки важных потенциальных рисков, доступные данные по которым на определенный момент являются недостаточными для принятия регуляторных мер (в этом случае непосредственное обращение должно содействовать тщательному мониторингу проблемы по безопасности в клинической практике, представлению сообщений о нежелательных реакциях, а также информировать о мерах минимизации потенциального риска).

10.1.5.2 Информация для неспециалистов

Информационный материал, написанный простым (непрофессиональным) языком (например, в формате вопросов и ответов), помогает пациентам и населению в целом разобраться в научных данных и регуляторных мерах, касающихся проблем по безопасности. Документы на непрофессиональном языке должны содержать рекомендации и советы Росздравнадзора по минимизации рисков для пациентов, доноров и работников системы здравоохранения в отношении проблем по безопасности, и должны сопровождаться соответствующей справочной информацией.

По возможности, рекомендуется привлекать пациентов, доноров и работников системы здравоохранения к участию в процессе подготовки документов на непрофессиональном языке, чтобы гарантировать, что предоставляемая ими информация будет полезной и адаптированной для целевой аудитории.

10.1.5.3 Информация в прессе

К информации, размещаемой в прессе, относятся: пресс-релизы и пресс-конференции, которые в первую очередь предназначены для журналистов.

Владельцы регистрационных удостоверений также могут подготовить и опубликовать пресс-релиз с отражением своей позиции по проблеме по безопасности, но они должны содержать ссылки на все регуляторные меры, принимаемые Росздравнадзором. Соответствующие выполняемые обзоры должны быть указаны в любой информации, представляемой владельцем регистрационного удостоверения.

Поскольку пресс-релизы, помимо журналистов, могут быть прочитаны другими читателями, такими как работники системы здравоохранения, пациенты и население, в них необходимо делать ссылку на информационные материалы, имеющие отношение к данной проблеме по безопасности. В случаях, когда готовится также непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения, следует обеспечить информирование работников системы здравоохранения либо до публикации, либо одновременно с публикацией или распространением пресс-релиза, чтобы предоставить возможность медицинским работникам быть подготовленными к ответам на вопросы пациентов.

В случае если проблема по безопасности представляет повышенный интерес для средств массовой информации, либо в случае необходимости доведения до населения многоплановой и сложной информации по важному для здоровья населения вопросу, Росздравнадзором в качестве эффективного метода информирования общественности может быть рассмотрен вопрос проведения пресс-конференции с журналистами.

10.1.5.4 Веб-сайт

Веб-сайт представляет собой важный инструмент информирования населения (включая пациентов и работников системы здравоохранения). Владельцы регистрационных удостоверений, должны гарантировать, что важная информация по безопасности, размещенная на контролируемых ими веб-сайтах, будет легко доступной и понятной пользователям. Информация на сайтах должна постоянно обновляться, а любая устаревшая информация должна быть помечена как таковая или удалена.

10.1.5.5 Другие средства интернет-коммуникаций

Информация по безопасности может также распространяться в сети Интернет посредством других веб-приложений. При использовании более новых, высокоскоростных каналов связи, следует принять необходимые меры, чтобы не допустить нарушения точности передаваемой информации. В коммуникационной практике следует учитывать появляющиеся новые средства коммуникации, используемые различными целевыми аудиториями.

10.1.5.6 Информационные письма и бюллетени

Информационные письма и бюллетени предназначены для регулярного предоставления новой информации о БМКП и их безопасности и эффективности. С помощью этих механизмов информирования Росздравнадзор может охватить большую аудиторию, используя веб-приложения и другие доступные средства.

10.1.5.7 Ответы на запросы населения

Владельцы регистрационных удостоверений должны располагать действующими системами реагирования на запросы отдельных граждан о БМКП. Когда вопросы касаются консультаций по индивидуальному лечению, пациенту следует порекомендовать обратиться к специалистам системы здравоохранения.

10.1.5.8 Другие средства передачи информации

Кроме рассмотренных выше способов информирования, существуют другие инструменты и каналы передачи информации по безопасности, такие как публикации в научных журналах и журналах профессиональных организаций.

Некоторые инструменты и способы информирования могут использоваться в области управления рисками; мероприятия по минимизации рисков часто включают в себя специальные программы информирования о рисках. Инструменты, используемые в этих программах, такие, как памятки для пациентов или руководства по безопасности для работников системы здравоохранения, рассматриваются в разделе 11.

10.1.6 Эффективность информации по безопасности

Информация по безопасности считается эффективной, когда передаваемое сообщение принимается и понимается целевой аудиторией так, как это было задумано, и целевая аудитория реагирует на информацию принятием соответствующих мер. Для оценки эффективности информации должны применяться соответствующие механизмы, основанных на четких параметрах (показателях). На основании выполненной оценки эффективности должны быть сделаны выводы, определены приоритеты по дальнейшей деятельности по информированию, а также при необходимости выполнена адаптация инструментов и практики в направлении соответствия потребностям целевой аудитории. Для установления соответствия информации по безопасности требованиям 10.1.2 следует использовать подход, основанный на исследовании. При применении данного подхода могут быть сопоставлены различные результаты, в том числе поведение, отношения, и знания.

Владельцы регистрационных удостоверений несут ответственность за оценку эффективности прямого информирования медицинских работников по проблемам по безопасности. Владельцы регистрационных удостоверений должны информировать Росздравнадзор о полученных результатах оценки эффективности прямого информирования, а также любых выявленных трудностях, (например, проблемах со списком получателей или со сроками и механизмами распространения). Соответствующие корректировочные и предупреждающие действия должны быть приняты во всех случаях выявления недостаточной эффективности непосредственного обращения к работникам системы здравоохранения.

10.1.7 Требования к системе качества информирования по безопасности

В соответствии с требованиями к системе качества информирования по безопасности, изложенными в разделе 2, требуется наличие соответствующих процедур, обеспечивающих соответствие информирования по безопасности принципам, определяемым в 11.1.2. Должно быть обеспечено выполнение и документирование контрольных процедур в отношении передаваемой информации по безопасности, представляющей собой объект контроля качества.

11 Меры минимизации риска

11.1 Введение

Меры минимизации риска представляют собой действия, направленные на предотвращение развития нежелательных реакций, снижение частоты развития или степени тяжести нежелательных реакций, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии нежелательной реакции на БМКП.

Меры минимизации риска, включенные в данный раздел, должны рассматриваться в контексте основной части требований к системе минимизации риска (раздел 6).

Меры минимизации риска могут включать рутинные меры минимизации риска или дополнительные меры минимизации риска. Рутинные меры минимизации риска распространяются на все БМКП и описаны детально в разделе 6. Большинство проблем по безопасности могут быть надлежащим образом управляться рутинными мерами минимизации риска, однако в отношении некоторых рисков рутинные меры минимизации риска могут быть недостаточными и для обеспечения надлежащего управления рисками и/или улучшения соотношения польза-риск БМКП понадобятся дополнительные меры управления рисками. Данный раздел содержит руководство по применению дополнительных мер минимизации риска и выбору инструментов минимизации риска.

Меры минимизации риска определяются на основании проблем по безопасности, представленных в спецификации по безопасности. Каждую проблему по безопасности следует рассматривать в индивидуальном порядке, при выборе наиболее целесообразной меры минимизации риска необходимо учитывать серьезность потенциальных нежелательных реакций, их степень тяжести, предотвратимость или клинические действия, необходимые для снижения риска, показания к применению, путь и способ применения БМКП, целевые популяции и тип учреждений здравоохранения, где применяется БМКП. Проблема по безопасности может быть адресована более чем в одной мере по минимизации риска, а определенная мера минимизации риска может распространяться более чем на одну проблему по безопасности.

Владелец регистрационного удостоверения несет ответственность за обеспечение надлежащего контроля выполнения мер минимизации риска, которые включены в согласованный Росздравнадзором план управления рисками или которые сформулированы как условия государственной регистрации.

Основные риски применения БМКП включают в себя, но не ограничиваются ими:

1. Риски для живых доноров, в частности:

- риски, связанные с подготовкой к процедуре взятия биологического материала для целей производства БМКП (например, использование иммуносупрессивных препаратов, цитотоксических препаратов или факторов роста);

- риски, связанные с хирургическими или другими медицинскими процедурами, вовремя или после взятия биологического материала для целей производства БМКП;

2. Риски для пациентов, связанные с показателями качества БМКП, в частности:

- риски, связанные со свойствами источника клеток и свойствами материалов использовавшихся в производстве клеток;

- риски, связанные с характеристикой генно-инженерных продуктов (в т.ч. векторов), используемых при производстве БМКП;

- риски, связанные со свойствами веществ биологически активных веществ, используемым при производстве БМКП (в частности, ферментов, антител, цитокинов, цитотоксических препаратов, факторов роста, антибиотиков, сыворотки крови и других продуктов крови);

- риски, связанные с обеспечением качества и параметров качества БМКП в отношении состава, стабильности, биологической активности и примесей;

- риски, связанные с трансмиссионными (вирусными, бактериальными и грибковыми инфекциями, паразитарными инвазиями) и онкологическими заболеваниями;

3. Риски для пациентов, связанные с хранением и перевозкой БМКП, в частности:

- риски, связанные с консервацией, замораживанием и размораживанием БМКП;

- риски, связанные с несоблюдением температурных условий хранения и транспортировки (например, несоблюдение условий холодовой цепи);

- риски, связанные со стабильностью продукта;

4. Риски для пациентов, связанные с применением БМКП, в частности:

- риски, связанные с веществами биологически активными веществами, используемыми при производстве БМКП (например, ферменты, антитела, цитокины, факторы роста, антибиотики, сыворотка крови и другие продукты крови);

- риски, связанные с подготовкой пациента к применению БМКП (например, использование иммуносупрессивных препаратов, цитотоксических препаратов или факторов роста);

- риски, связанные с хирургической или другой медицинской процедурой, проводимой в связи с применением БМКП (например, анестезии, инфузии, трансфузии, имплантации, трансплантация или другого способ введения);

- риски, связанные с последующим клиническим ведением пациента (например, иммуносупрессии, в качестве сопровождающей терапии, или лечения осложнений, диагностических процедур, госпитализации);

- риски, связанные с ошибками или нарушениями инструкции по применению БМКП (например, различие в процедурах применения БМКП, используемых различными медицинскими организациями или медицинскими работниками);

5. Риски, связанные с воздействием БМКП на пациента, в частности:

- нежелательная иммуногенность и её последствия (например, анафилаксия, реакция трансплантант против хозяина, отторжения трансплантата, реакции гиперчувствительности, иммунодефицит);

- риски, связанные со случайной или преднамеренной генетической модификацией клеток пациента (апоптоз, изменение функции, изменение роста и/или дифференцировки, злокачественные новообразования);

- ранние и поздние последствия хоминга клеток, встраивания, миграции, дифференцировки, миграции и пролиферации клеток;

6. Риски для пациента, связанные со вспомогательных веществами, входящими в состав БМКП (например, биодеградация, механические факторы);

7. Риски, связанные с постоянным нахождением БМПК в организме пациента, в частности:

- доступность неотложной помощи и антидотов и их риски;

- поздние осложнения, в частности, злокачественные опухоли и аутоиммунные нарушения;

- влияние предшествующей или сопровождающей терапии, а также вероятных в будущем методов терапии и диагностики на применение БМКП, а также обратное, влияние БМКП на последующие методы лечения и диагностики ;

8. Риски для пациента, связанные с повторным применением БМКП, в частности:

- риски развития иммунных реакций (например, анафилактический шок, нейтрализующие антитела);

- риски, связанные с повторными хирургическими или медицинскими процедурами сопровождающими применение БМКП и их последствиями;

9. Риски, связанные со здоровьем детей, чьи родители подверглись действию БМКП, в частности:

- риск, связанный с действием на плод при применении БМКП во время беременности и кормления грудью;

-риск передачи генетического материала, векторов, клеток, инфекционных агентов, содержащихся в БМКП, детям, чьи родители получали БМКП;

-риски интеграции генетического материала БМКП в половые клетки пациента, а также генетические трансформации половых клеток вследствие применения БМПК.

10. Риски для живых доноров и пациентов связанные с прослеживаемостью биологического материала и защитой персональных данных.

11. Риски, связанные с воздействием на окружающую среду в процессе обращения БМКП (например, вследствие попадания в окружающую среду генетических векторов, используемых в производстве БМКП).

11.2 Структуры и процессы

11.2.1 Общие принципы

Меры минимизации риска имеют своей целью оптимизацию безопасного и эффективного использования лекарственного препарата на протяжении всего жизненного цикла. Соотношение польза-риск БМКП может быть улучшено путем снижения риска и степени тяжести последствий нежелательных реакций, а также оптимизации пользы путем целевого подбора и/или исключения пациентов либо путем тщательного мониторинга лечения (например, специфическая схема применения, соответствующий лабораторный мониторинг, последующее наблюдение за пациентами и донорами и т.д.). Меры минимизации риска должны являться руководством для оптимального применения БМКП в медицинской практике в целях гарантии предоставления оптимального БМКП для определенного пациента, в оптимальной дозе, в нужное время, специалистом, имеющим надлежащую подготовку по назначению БМКП и ведению пациента, а также с достоверной информацией и при надлежащем контроле.

Существует ряд разнообразных методов, используемых в качестве дополнительных мер минимизации риска. Данный раздел регулирования обращения БМКП находится в стадии непрерывного развития и имеющиеся методы будут дополняться новыми, в том числе ориентированными более широкое использование интернет-технологий.

Успешное осуществление дополнительных мер по минимизации риска требует вклада всех заинтересованных сторон, в том числе владельцев регистрационных удостоверений, пациентов и работников системы здравоохранения.

Дополнительные меры минимизации риска должны иметь четко определенную цель, соответствующую общей цели минимизации специфических рисков и/или оптимизации соотношения польза-риск. Конкретные цели и заранее определенные параметры оценки достижения поставленной цели с ключевыми этапами должны стать руководством при разработке дополнительных мер минимизации риска. Должен быть обеспечен надлежащий мониторинг по заранее определяемым параметрам, как на этапе внедрения, так и эффективности в процессе и по окончанию выполнения. Характеристика проблемы по безопасности в контексте характеристики соотношения польза-риск БМКП, терапевтической значимости БМКП, целевой популяции и необходимых клинических действий для минимизации риска являются факторами, которые необходимо учитывать при выборе инструментов/методов минимизации риска и стратегии внедрения мер минимизации риска с целью обеспечения достижения желаемых результатов по охране общественного здоровья. Выполнение регулярной промежуточной оценки эффективности реализуемых мер минимизации риска должно быть направлено на своевременное выявление их недостаточной эффективности и внедрение соответствующих корректирующих мероприятий.

План минимизации риска является составляющей частью плана управления рисками. План минимизации риска должен включать следующие разделы:

- Обоснование необходимости введения дополнительных мер по минимизации риска (в связи с определенными проблемами безопасности): в данном разделе должно быть сформулировано обоснование предложенных дополнительных мер минимизации риска, которое должно включать конкретные цели по каждой из предложенных мер. Должно быть дано четкое описание того, как предлагаемая дополнительная мера минимизации риска будет направлена на конкретную проблему по безопасности;

- Описание дополнительных мер минимизации риска: в данном разделе должно быть представлено описание выбранных дополнительных мер минимизации риска, включая описание инструментов/методов, которые будут использованы, и ключевых элементов содержания;

- План выполнения: в данном разделе должно быть представлено подробное описание предложений по выполнению дополнительных мер минимизации риска (например, характеристика вмешательств, детальная информация о целевой аудитории, план проведения образовательных программ и/или распространения образовательных инструментов, механизм координации данных мер с другими владельцами регистрационных удостоверений, если применимо);

- План оценки: в данном разделе должен быть представлен подробный план с ключевыми этапами по оценке эффективности дополнительных мер минимизации риска с точки зрения выполнения запланированного процесса и с точки зрения общих показателей влияния на исходы (например, снижение риска).

11.2.2 Меры минимизации риска

Дополнительные меры минимизации риска предлагаются в тех случаях, когда они оцениваются как условия безопасного и эффективного применения БМКП. Предлагаемые дополнительные меры минимизации риска должны быть научно обоснованными, должны разрабатываться и представляться специалистами с соответствующей квалификацией.

Дополнительные меры минимизации риска могут иметь различные цели, дизайн, целевую аудиторию и сложность. Эти меры могут использоваться с целью обеспечения надлежащей процедуры выбора соответствующих пациентов, для которых польза применения БМКП, и исключения пациентов, которым применение БМКП противопоказано; с целью обеспечения надлежащего мониторинга терапии, имеющего отношение к контролю важных рисков и/или надлежащего управления нежелательной реакцией в случае ее развития. Дополнительно могут быть разработаны специфические меры минимизации риска в отношении риска медицинской ошибки и/или в целях обеспечения надлежащего применения БМКП, в случаях, когда является практически неосуществимым достижение этой цели только посредством представления информации о БМКП в инструкции по применению или информации на этикетке.

Если сделан запрос на дополнительные меры минимизации риска, обоснование для запроса должно быть документировано, а также должно быть сделано указание конкретных проблем по безопасности и представлено детальное планирование этапов выполнения и оценки.

Дополнительные меры минимизации рисков могут включать следующие:

- образовательная программа;

- программа контролируемого доступа;

- другие меры по минимизации риска.

11.2.2.1 Образовательная программа

Многие дополнительные инструменты/методы минимизации риска, которые могут быть использованы в образовательной программе, основаны на целевом информировании с представлением информации, содержащейся в инструкции по применению и листке-вкладыше. Любой образовательный материал должен быть ориентирован на достижение определенных целей минимизации риска и включать четкую и конкретную информацию.

Целью образовательной программы является оптимизация применения БМКП посредством позитивного влияния на действия работников системы здравоохранения и пациентов в направлении минимизации риска. Образовательные материалы должны быть созданы исходя из предположения, что существует практически выполнимая и действенная рекомендация для целевого образования, и что применение данной меры считается важной и значимой для минимизации важного риска и/или оптимизации соотношения польза-риск. Используемые в контексте образовательной программы образовательные инструменты могут иметь несколько различных целевых аудиторий, могут быть направлены на более чем одну проблему по безопасности и могут передаваться с использованием комбинации инструментов и средств массовой информации (на бумажном носителе, аудио, видео, сети Интернет, персональное обучение). Рекомендуется представление материалов в диапазоне форматов в целях обеспечения доступа, в том числе, в случае выхода из строя средства информирования или невозможности выхода в сеть Интернет.

Содержание любых образовательных материалов должно быть полностью согласовано с действующей одобренной информацией на БМКП, такой как инструкция по применению и листок-вкладыш. Элементы рекламы, прямые или завуалированные, не должны включаться в содержание. Акцент образовательных материалов должен быть сделан на риски, имеющие отношение к БМКП и управление такими рисками, требующими дополнительных мер минимизации риска.

Любая образовательная программа должна быть полностью отделена от рекламных действий, а контактную информацию врачей и пациентов, полученную посредством образовательных программ, не следует использовать в рекламных целях.

Образовательные инструменты, описанные ниже, можно рассматривать в индивидуальном порядке или в комбинации при разработке образовательной программы в целях дополнительной минимизации риска.

11.2.2.1.1 Образовательные инструменты

Образовательные инструменты должны иметь четко определенную направленность и включать однозначное определение риска по рассматриваемой проблеме, характеристику данного риска(-ов) и конкретных действий, которые должны быть предприняты работниками системы здравоохранения и/или пациентами в целях минимизации таких рисков. Данная информация должна быть акцентирована на четко определенных действиях, имеющих отношение к специфическим проблемам по безопасности в плане минимизации риска, и не должна включать информацию, которая не имеет непосредственного отношения к проблеме по безопасности и которая надлежащим образом представлена в инструкции по медицинскому применению или листке-вкладыше. Элементы информации для включения в образовательные инструменты/методы могут предусматривать:

- руководство по назначению БМКП, включая выбор пациента, контроль и мониторинг, направленные на минимизацию важных выборочных рисков;

- руководство по управлению такими рисками (для работников системы здравоохранения, пациентов или лиц, осуществляющих уход);

- руководство по представлению информации о выявленных нежелательных реакциях, представляющих особый интерес для характеристики определенного риска.

1) образовательные инструменты/методы для специалистов системы здравоохранения

Целью любого образовательного инструмента/метода для работников системы здравоохранения является предоставление специфических аспектов рекомендаций по применению (что следует делать) и/или противопоказаний (что не следует делать) и/или предостережений (как управлять нежелательными реакциями), связанными с лекарственным препаратом и специфическими рисками, нуждающимися в дополнительных мерах по минимизации риска, включая:

- выбор пациентов;

- методику применения, режим дозирования, контроль и мониторинг пациента;

- специальные административные процедуры;

- детальная информация, которую необходимо предоставить пациентам.

Выбор формата образовательного инструмента/метода зависит от предоставляемой информации. Например, если необходимо совершить определенное количество действий перед выпиской рецепта индивидуальному пациенту, то подходящим форматом может быть контрольный лист. Формат брошюры может быть более подходящим для осознания специалистами конкретных рисков с акцентом на раннем выявлении и управлении нежелательными реакциями, в то время как плакаты могут включать полезные терапевтические руководства или схемы применения БМКП. Может быть отдано предпочтение другим форматам, в зависимости от направленности, объема информации, целевой аудитории и иных факторов.

2) образовательные инструменты/методы для пациентов и лиц, осуществляющих уход.

Образовательные инструменты/методы для пациента должны быть нацелены на улучшение понимания пациентами или лицами, осуществляющими уход, признаков и симптомов, существенных для раннего выявления специфических нежелательных реакций, требующих принятия дополнительных мер по минимизации риска, а также оптимизации дальнейшего ведения пациента. Если это является уместным, образовательный инструмент/метод может быть использован для предоставления информации и напоминания мединскому работнику о важных действиях, например, по ведению записей по дозированию БМКП или диагностическим процедурам, которые должны быть зарегистрированы или выполнены пациентом с последующим обсуждением с работниками системы здравоохранения в целях обеспечения соблюдения любых этапов, необходимых для эффективного применения БМКП.

- Памятка для пациента

Целью данного инструмента является гарантия того, что специальная информация в отношении текущего лечения пациента и связанных с лечением рисков (например, потенциальные взаимодействия с лекарственными препаратами) всегда имеется в распоряжении пациента и доступна соответствующему работнику сферы здравоохранения. Информация должна содержать необходимый минимум для передачи ключевых инструкций по минимизации риска и необходимых действий, облегчающих состояние при любых обстоятельствах, в том числе экстренных действий. Одной из ключевых характеристик данного инструмента должна быть портативность.

11.2.2.2 Программа контролируемого доступа

Программа контролируемого доступа состоит из оперативных мер, нацеленных на контроль доступа к БМКП за пределами уровня контроля, гарантированного стандартными мерами по минимизации риска, т.е. регуляторным статусом БМКП. Контролируемый доступ следует рассматривать в качестве метода минимизации серьезного риска для БМКП с доказанной пользой, но которую нельзя достигнуть без дополнительных мер по минимизации риска вследствие риска воздействия на здоровье пациентов.

Примеры требований, которые должны быть выполнены до назначения БМКП и/или использования в программе контролируемого доступа, перечислены ниже (они могут быть включены индивидуально или в комбинации с другими требованиями):

- специфические методы контроля и/или обследования пациента или донора для обеспечения соответствия строго определенным клиническим критериям;

- врач, назначающий БМКП и/или пациент, документально подтверждают со своей стороны получение и осознание информации в отношении серьезного риска, сопряженного с применением БМКП;

- точные процедуры по систематическому последующему наблюдению за пациентом посредством регистрации в специальной системе сбора данных, например, в регистре пациентов.

В определенных случаях в качестве инструмента контролируемого доступа могут быть использованы требования о проведении специального обследования или контроля состояния пациента или донора. Например, контроль состояния пациента иди донора, лабораторные показатели или иные характеристики (например, ЭКГ) до лечения и/или в процессе лечения, контроль параметров функции печени, регулярные анализы крови, тест на беременность (который может являться компонентом программы предотвращения беременности). Меры должны быть введены в действие в целях обеспечения контроля в соответствии с инструкцией по применению, когда это является критическим фактором с точки зрения соотношения польза-риск БМКП.

11.2.2.3 Другие меры минимизации риска

1) Программа предотвращения беременности

Программа предотвращения беременности представляет собой совокупность мер, направленных на минимизацию риска воздействия БМКП с известным или потенциальным тератогенным действием на плод в период беременности. Данная программа должна обеспечить внедрение такого механизма контроля, чтобы пациенты женского пола не были беременными в начале терапии или не забеременели на протяжении курса лечения и/или определенного промежутка времени после прекращения терапии. Программа предотвращения беременности также может быть ориентирована на пациентов мужского пола в случае, если применение БМКП биологическим отцом может иметь негативные последствия для исхода беременности.

Программа предотвращения беременности сочетает применение образовательных инструментов и соответствующих инструментов контроля доступа к БМКП. Поэтому следующие элементы следует рассматривать как индивидуально, так и в совокупности при планировании программы предотвращения беременности:

- образовательные инструменты, направленные на работников системы здравоохранения и пациентов, в целях информирования в отношении тератогенного риска и необходимых действий для минимизации данного риска, например, руководство по использованию более чем одного метода контрацепции и руководство по различным видам контрацептивных средств; информация для пациента в отношении длительности периода, в течение которого следует избегать беременности после прекращения лечения;

- контролируемый доступ на уровне назначения или применения БМКП с обеспечением выполнения теста на беременность и контролем отрицательных результатов медицинским работником перед назначением или применением БМКП (и);

- консультирование в случае непреднамеренной беременности и оценка исхода любой случайной беременности.

Следует также рассмотреть целесообразность внедрения и дизайн регистра беременных для регистрации данных по всем пациенткам, которые забеременели в процессе лечения или в соответствующий период времени с момента окончания лечения, например, 3 месяца.

2) Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения

Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения является активной формой информирования, посредством которой важная информация по безопасности предоставляется непосредственно определенным специалистам системы здравоохранения владельцем регистрационного удостоверения или Росздравнадзором в целях информирования о необходимости предпринять серьезные действия или адаптировать принятую медицинскую практику с целью минимизации определенных рисков и/или снижения тяжести нежелательных реакций БМКП (см. раздел 11).

11.2.3 Выполнение мер минимизации рисков

Дополнительные меры минимизации риска могут включать одну или более активных мер, которая должна быть внедрена и выполняться в определенной целевой аудитории. Надлежащее внимание должно уделяться как временным рамкам реализации меры минимизации риска, так и процедурам, направленным на достижение целей в целевой группе. Например, однократное выполнение образовательных инструментов/методов "перед запуском" программы по реализации мер может быть недостаточным для обеспечения того, чтобы охватить информацией всех потенциальных медицинских работников, назначающих БМКП, и/или пациентов, в том числе новых медицинских работников. Может возникнуть необходимость в дополнительном периодическом перераспределении инструментов/методов после запуска программы по реализации мер. Надлежащее внимание должно уделяться общему формату образовательных инструментов/методов для обеспечения четкого различия от любого рода рекламных материалов. Представление образовательных материалов для согласования в Росздравнадзор должно осуществляться отдельно от передачи рекламного материала, при этом в сопроводительном письме должно быть обозначено, являются ли материалы рекламными или образовательными. Образовательные материалы следует распространять отдельно от рекламных материалов, они должны содержать указание, что материал не является рекламным. Механизмы обеспечения качества должны гарантировать, что имеющиеся системы распространения соответствуют поставленной цели меры минимизации риска и являются контролируемыми.

11.2.4 Эффективность мер минимизации риска

Оценка эффективности мер минимизации риска является необходимой для установления эффективности активных мер минимизации риска, причин неэффективности, а также необходимости корректирующих действий. Оценка эффективности выполняется по каждой мере минимизации риска и для программы в целом.

Оценка эффективности мер должна рассматривать различные аспекты выполняемой меры минимизации риска: сам процесс (т.е. степень выполнения запланированной программы), ее воздействие на осведомленность и изменения в поведении целевой группы, а также результат (т.е. в какой степени были достигнуты предварительно определенные цели минимизации риска, за короткий или длительный срок). Время оценки каждого аспекта активной меры должно быть тщательно спланировано в рамках ПУР до инициирования мер.

Для оценки эффективности мер по минимизации риска следует использовать две группы показателей:

- показатели процесса;

- показатели результата.

Показатели процесса необходимы для сбора доказательств успешности осуществления всех этапов мер минимизации риска. Данная группа показателей процесса должна обеспечить оценку степени выполнения запланированной программы и достижение требуемого влияния на поведение/действия целевой группы. Показатели выполнения программы должны быть определены заранее и отслеживаться на протяжении выполнения программы. Полученные данные и опыт могут быть использованы для оптимизации корректирующих действий в случае их необходимости. Оценка выполнения процесса также может улучшить понимание процессов и причинных механизмов, в силу которых дополнительные меры минимизации риска позволили или нет добиться желаемого контроля специфических рисков.

Показатели результата обеспечивают общую оценку степени контроля риска, достигнутого посредством внедренных мер минимизации риска. Например, когда целью оперативной меры является снижение частоты и/или тяжести нежелательной реакции, конечный критерий успеха будет привязан к данной цели.

По результатам процедуры оценки эффективности мер минимизации риска делается вывод о возможности дальнейшего выполнения оцениваемой меры минимизации риска без изменений, либо о необходимости внесения изменений в выполняемую деятельность. Оценка эффективности мер минимизации риска может свидетельствовать, что деятельность по минимизация риска является недостаточной и должна быть усилена (например, посредством внесения изменений в предостережения или рекомендации в инструкцию по применению или листок-вкладыш, посредством улучшения четкости рекомендаций по минимизации риска и/или подключением дополнительных инструментов по минимизации риска или улучшением существующих). Иным результатом процедуры оценки может являться определение несоответствия мер минимизации риска, либо отсутствия в ней требуемой направленности, в связи с чем может быть уменьшен объем работ по программе или ее рассмотрено ее упрощение (например, уменьшив число инструментов/методов по минимизации риска или частоту выполнения элементов мер).

В дополнение к оценке эффективности мер минимизации риска в управлении проблемами по безопасности также очень важно оценить, может ли дополнительная мера минимизации риска иметь непреднамеренные (негативные) последствия для рассматриваемой проблемы здоровья населения на приближенном или отдаленном временном интервале.

11.2.4.1 Показатели процесса

Показатели процесса являются параметрами оценки объема выполнения изначальной программы, и/или изменений в ее выполнении. Показатели процесса должны дополнять, а не замещать оценку достижения намеченных целей посредством реализации мер минимизации риска (т.е. показатели результата). В зависимости от характера активных мер, различные показатели процесса могут быть определены для оценки их эффективности.

11.2.4.1.1 Достижение целевой популяции

Когда меры минимизации риска включают предоставление информации и руководств для работников системы здравоохранения и/или пациентов посредством образовательных методов, следует использовать меры оценки распространения информации для получения базовых данных по выполнению. Данные показатели должны быть ориентированы на оценку соответствия используемого инструмента целевой аудитории (например, соответствующий язык, рисунки, диаграммы или иная графическая поддержка) или оценку фактического получения материалов целевой группой.

11.2.4.1.2 Оценка клинических знаний

В целях оценки осведомленности целевой аудитории и уровня знаний, полученных посредством образовательных оперативных мер и/или предоставления информации (например, посредством инструкции по применению), следует применять строгие научные методы аналитических опросов.

Аналитический опрос обычно включает основные стандартные вопросы, задаваемые по телефону, в личном интервью или самостоятельно отправленные по почте/электронной почте, которые время от времени повторяются. Такой подход может быть адаптирован к оценке отношения и осведомленности в репрезентативных группах работников системы здравоохранения и/или пациентов посредством соответствующих психометрических величин. Для выполнения оценки следует определить адекватный объем выборки, включение в которую выполнять с использованием рандомизации.

Надлежащее внимание следует уделить целям аналитического опроса, дизайну исследования, объему выборки и репрезентативности, операционным определениям зависимых и независимых переменных, а также статистическому анализу. Тщательное внимание должно быть также уделено выбору наиболее соответствующих инструментов по сбору данных (например, анкеты, опросники).

11.2.4.1.3 Оценка клинических действий

В целях оценки эффективности образовательных оперативных мер и/или информационного обеспечения, следует определить не только клинические знания, но и вытекающие из знаний клинические действия (например, назначение БМКП). Исследования по применению БМКП посредством вторичного использования данных электронных медицинских карт следует рассматривать как ценный инструмент для количественной оценки клинических действий представителей целевой группы. Анализ листов назначения БМКП, особенно во взаимосвязи с другими данными пациентов (например, клинические и демографические данные), может обеспечить оценку применения БМКП, соответствие рекомендациям по лабораторному мониторингу, а также выбор пациентов и контроль их состояния. Применяя соответствующие статистические методы (например, анализ динамических рядов, анализы выживаемости, логистическая регрессия) для когорты пациентов можно сделать оценку различных аспектов назначения или применения БМКП, что может обеспечить понимание за рамками исключительно описательных доказательств.

11.2.4.2 Показатели результата

Конечными индикаторами успешности программы минимизации риска являются результаты безопасности, т.е. частота и/или тяжесть нежелательных реакций в связи с воздействием БМКП на пациента вне рамок интервенционного исследования (т.е. в рамках неинтервенционного исследования), данные результаты по безопасности должны являться индикаторами результата. Оценка, основанная на данных показателях, должна включать сравнение эпидемиологических мер частотности результата, такие как показатель частоты или кумулятивной частоты нежелательной реакции, полученный в контексте исследований безопасности на пострегистрационном этапе. В соответствии с любым подходом строгие научные и признанные принципы эпидемиологического исследования всегда должны быть руководством для оценки конечного рассматриваемого показателя результата. Следует учитывать сравнение частоты до и после выполнения мер минимизации риска. Когда выполнение оценки и расчета до и после выполнения мер является практически неосуществимым (например, меры минимизации риска были введены в действие в момент получения регистрационного удостоверения), показатель частоты исхода, полученный на этапе после выполнения мер, соотносится с заранее определенным референтным значением, полученным из литературных источников, ретроспективных данных медицинских карт пациентов, ожидаемой частоты в общей популяции (например, наблюдаемый анализ в сравнении с предполагаемым) и должен учитывать возможный эффект стимулирования репортирования. Выбор группы сравнения должен быть надлежащим образом обоснован.

Уровень спонтанного репортирования (т.е. число сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях за фиксированный период времени) не следует рассматривать как приемлемую оценку частоты нежелательных явлений в популяции, получающей лечение, за исключением особых обстоятельств, когда базисная частота нежелательного явления в группе незначительная и существует выраженная взаимосвязь между лечением и нежелательной реакцией. При таких обстоятельствах, когда прямое определение степени риска в рассматриваемой группе является практически неосуществимым, спонтанные сообщения могли бы позволить сделать предположение относительно приблизительного значения частоты нежелательной реакции в группе, при условии, что некоторые разумно обоснованные данные могут быть получены для оценки показателя уровня репортирования в контексте применения БМКП. Однако, характерные погрешности, которые влияют на уровень репортирования в отношении предполагаемых нежелательных реакций, могут привести к результатам, вводящим в заблуждение. Например, введение программы минимизации риска как реакция на проблему по безопасности, выявленную на этапе пострегистрационного мониторинга БМКП, может способствовать повышению осведомленности в отношении определенных нежелательных реакций, что, в конечном счете, может привести к повышенному показателю репортирования. При таких обстоятельствах анализ спонтанного репортирования и может привести к ошибочному заключению, что вмешательство оказалось неэффективным. Сниженные показатели отчетности за определенный временной промежуток могут также привести к ошибочному заключению, что вмешательство оказалось эффективным.

11.2.5 Координация

Если несколько БМКП аналогичного состава имеются в обращении, должен быть выработан целостный подход в применении дополнительных мер минимизации риска. Когда возникает необходимость в координационных действиях для группы БМКП, соответствующим образом должен быть выработан согласованный подход. При таких обстоятельствах предварительное планирование должно обеспечить, чтобы эффективность мер минимизации риска оценивалась для каждого отдельного БМКП, а также для БМКП в совокупности.

11.2.6 Системы качества мер минимизации риска

Хотя в разработку и осуществление мер минимизации риска могут быть вовлечены многие эксперты, окончательная ответственность за качество, точность и научную целостность таких мер возлагается на владельца регистрационного удостоверения и лица уполномоченного по мониторингу безопасности БМКП на территории Российской Федерации.

Владелец регистрационного удостоверения несет ответственность за обновление плана управления рисками в случае появления новой информации, а также должен применять принципы качества, детально изложенные в разделе 2. Отслеживаемые версии плана управления рисками должны быть переданы на рассмотрение и выполнение оценки Росздравнадзором. Данные отчеты, план управления рисками и включенные в план системы управления риском, также как и любые документы в отношении мер по минимизации риска, могут подвергаться аудиту или проверке.

Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить, чтобы механизмы отчетности по результатам исследований или анализов по оценке эффективности мер минимизации риска подтверждались документально. Данные документы могут подвергаться аудиту или проверке.

11.3 Ответственность владельцев регистрационных удостоверений

Владелец регистрационного удостоверения должен четко определить цели предложенных дополнительных мер минимизации риска и показатели оценки их эффективности. Любые дополнительные оперативные меры минимизации риска должны быть разработаны в соответствии с общими принципами, сформулированными в 11.2.1 и 11.2.2, и иметь полное документальное подтверждение в программе минимизации риска.

Должны быть выполнены меры, одобренные Росздравнадзором в плане минимизации риска. Владелец регистрационного удостоверения должен представлять информацию в отношении статуса выполнения дополнительных мер минимизации риска согласно предварительной договоренности с Росздравнадзором, а также информировать Росздравнадзор в отношении любых изменений, сложностей или вопросов, возникающих при выполнении дополнительных мер минимизации риска. Любые соответствующие изменения в отношении инструментов/методов выполнения мер минимизации риска должны быть согласованы с Росздравнадзором до введения изменений в действие.

При введении в действие инструментов/методов на основе интернет-технологий владелец регистрационного удостоверения должен применять требования, действующие на территории Российской Федерации, с учетом потенциальных проблем, связанных с доступностью, распознаваемостью, ответственностью, конфиденциальностью и защитой данных.

В отношении БМКП, состав которых аналогичен ранее зарегистрированному БМКП, владелец регистрационного удостоверения должен разработать меры минимизации риска в соответствии с объемом, направленностью, содержанием и форматом инструментов/методов, применяемых для первого зарегистрированного БМКП данного состава. Составление графика и планирование оперативных мер должны быть надлежащим образом скоординированы в целях минимизации нагрузки на системы здравоохранения.

Оценка эффективности мер минимизации риска в отношении БМКП, состав которых аналогичен ранее зарегистрированному БМКП, должна быть сделана владельцем регистрационного удостоверения в тесном сотрудничестве с Росздравнадзором. В случае обоснованности проведения исследований, в целях минимизации нагрузки на системы здравоохранения настоятельно рекомендуется проведение совместных исследований. Например, если назначено проведение проспективного когортного исследования, включение в исследование должно быть независимым от назначения БМКП с определенным торговым наименованием или от определенного производителя БМКП. В этих случаях регистрация данных определенного БМКП является важной в целях быстрой идентификации любого нового риска, присущего конкретному БМКП.

Владелец регистрационного удостоверения должен контролировать результаты мер минимизации риска, которые включены в ПУР. Общие принципы оценки эффективности предусмотрены в 11.2.4 настоящего раздела.

Владелец регистрационного удостоверения должен представить отчет в отношении оценки эффективности дополнительных мер минимизации риска, имеющих отношение к оценке соотношения польза-риск в периодическом отчете по безопасности.

Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить своевременную связь с Росздравнадзором для выполнения соответствующей регуляторной оценки и действий.

11.4 Работники системы здравоохранения и пациенты

Сотрудничество работников системы здравоохранения и пациентов является крайне важным фактором, необходимым для успешного выполнения образовательных программ и/или программ контролируемого доступа в целях оптимизации соотношения польза-риск. Желательно, чтобы этими сторонами уделялось требуемое внимание любой мере минимизации риска, которая может быть введена для обеспечения безопасного и эффективного применения БМКП.

11.5 Влияние эффективности мер минимизации риска на ПУР/ПОБ

Обновления периодического отчета по безопасности и плана управления рисками должны включать суммарную оценку результата дополнительных мер минимизации риска, введенных для уменьшения важных рисков, связанных с применением лекарственного препарата. В ПУР акцент должен быть сделан на том, как выполняемая деятельность и ее результаты отражается на планировании мер минимизации риска и/или мониторинга безопасности БМКП. В ПОБ должна быть сделана оценка воздействия введенных мер на профиль безопасности и/или соотношение польза-риск лекарственного препарата. В общем, акцент должен быть сделан на информацию, которая получена в процессе отчетного периода или с момента осуществления самых недавних мер по минимизации риска.

Результаты оценки эффективности мер минимизации риска во всех случаях подлежат включению в ПУР. Как часть такой критической оценки владелец регистрационного удостоверения должен сделать наблюдения в отношении факторов, способствующих достижению цели или, напротив, приводящих к недостаточности/неэффективности мер минимизации риска. Такой критический анализ может включать ссылку на опыт за пределами Российской Федерации, если таковой имеется.

Оценка эффективности мер минимизации риска должна быть акцентирована на то, были ли они успешными в отношении минимизации целевого риска. Оценка выполняется с использованием комбинации показателей процесса и результата, в соответствии с описанием в 12.2.4. Рекомендуется сделать разграничение между мерами минимизации риска, введенными в момент выдачи удостоверения о государственной регистрации и теми мерами, которые были введены позднее на пострегистрационном этапе.

Оценку эффективности мер минимизации риска должна быть представлена с учетом следующих рекомендаций:

- Оценка должна представлять контекст путем:

а) краткого описания введенных мер минимизации риска;

б) определение их целей;

с) описания выбранного процесса и показателей результата.

- Оценка должна включать соответствующий анализ характера нежелательных реакций, включая их серьезность и предотвратимость. Где это уместно, следует также включить логистические факторы, которые могут повлиять на клиническое выполнение мер минимизации риска.

- Оценка должна включать исследование выполнения мер минимизации риска в рутинной клинической практике, включая все отклонения от первоначального плана. Такая оценка может включать результаты исследований использования лекарственного препарата.

- Показатели результата (т.е. частота и/или серьезность нежелательных реакций), как правило, должны являться ключевыми конечными точками при оценке степени достижения поставленных задач при выполнении мер минимизации риска.

Предложения в отношении изменений по совершенствованию мер управления рисками должны быть представлены в соответствующем разделе ПОБ. План минимизации рисков следует обновлять с учетом поступающей информации в отношении эффективности мер минимизации риска.

Частота обновления ПУР должна быть пропорциональной рискам БМКП. В общем, обновления ПУР должны быть акцентированы на программу минимизации риска и представление обновлений по осуществлению мер минимизации риска, где это применимо. В случае обновления ограниченного количества разделов, разделы, которые подвергались изменениям, должны быть перечислены в сопроводительном письме при представлении документации. В случае если по результатам выполнения мер минимизации риска требуется внесение изменений в инструкцию по медицинскому применению, основания и данные изменения должны подтверждаться подачей ПОБ, отражающего указанные аспекты.

12 Организация работы с информацией по безопасности БМКП в ходе клинических исследований

12.1 Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП должны обеспечить прием, учет, обработку, анализ и хранение поступающих в их адрес от субъектов обращения БМКП участвующих в клиническом исследовании БМКП.

12.1.1 Организация системы письменных стандартных процедур.

Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований несут ответственность за организацию системы письменных стандартных процедур в целях обеспечения требуемого уровня стандартов качества при выполнении функций документирования, сбора данных, валидации, оценки, архивирования, репортирования и представления последующей информации по выявляемым нежелательным реакциям при проведении клинических исследований.

12.1.2 Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП должны обеспечить немедленное получение сообщений обо всех серьезных нежелательных явлениях, за исключением тех серьезных нежелательных явлениях, которые в протоколе клинического исследования БМКП или в другом документе (например, в брошюре исследователя) определены как не требующие срочного репортирования.

После первичного срочного сообщения в кратчайшие сроки должно быть подготовлено подробное письменное сообщение. Первичное и последующее сообщение должны идентифицировать субъектов исследования по присвоенным им уникальным кодам, а не по именам субъектов, персональным идентификационным номерам и (или) адресам.

12.1.3 Юридическое лицо, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП должно обеспечить получение сообщений обо всех нежелательных явлениях и (или) отклонениях лабораторных показателей от нормы, определенных протоколом клинического исследования БМКП в качестве критических для оценки безопасности.

12.1.4 При сообщениях о смерти, юридическое лицо, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП, обязано обеспечить получение, в случае необходимости, любой дополнительной информации (например, протокол вскрытия и посмертный эпикриз).

12.2 Юридическое лицо, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП должно в возможно более короткий срок сообщать Росздравнадзор и всем участвующим в исследовании медицинским организациям обо всех нежелательных реакциях, которые одновременно являются серьезными и непредвиденными.

Порядок и срок подачи сообщений в Росздравнадзор определяется в соответствие с Порядком проведения мониторинга безопасности БМКП, установленном Росздравнадзором.

12.3 Юридическое лицо, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП должно представлять на рассмотрение Росздравнадзора все новые данные и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата в соответствии с Порядком проведения мониторинга безопасности БМКП, установленном Росздравнадзором.

12.4. Представление информации о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности и эффективности, изменяющей отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения БМКП

12.4.1 Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП должны представлять информацию о нежелательных реакциях и следующей иной информации по безопасности и эффективности, изменяющей отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения БМКП в соответствии с Порядком проведения мониторинга безопасности БМКП, установленном Росздравнадзором.

12.4.2 Требования по представлению информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях распространяются на исследуемый БМКП, включая БМКП или препарат сравнения и плацебо.

12.5. Справочная информация по безопасности

12.5.1 Справочная информация по безопасности исследуемого препарата

В целях определения предвиденности выявленной в ходе проведения клинического исследования серьезной нежелательной реакции (далее - СНР) на исследуемый БМКП используется действующая на дату выявления СНР версия брошюры исследователя.

12.5.2 Справочная информация по безопасности зарегистрированного БМКП

В целях определения предвиденности, выявленной в ходе проведения клинического исследования серьезной нежелательной реакции на исследуемый БМКП, который зарегистрирован на территории страны выявления СНР, используется действующая на дату выявления нежелательной реакции версия инструкции по применению.

12.6 Представление иной информации по безопасности.

Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП должны представить в Росздравнадзор, в соответствие с Порядком проведения мониторинга безопасности БМКП, установленном Росздравнадзором, и медицинские организации участвующие в проведение клинического исследования иную информацию по безопасности, которая может изменять оценку соотношения польза-риск исследуемого БМКП либо служить основанием для изменений в рекомендациях по его назначению, а также основанием для пересмотра возможности дальнейшего проведения исследования:

а) о клинически значимом превышении ожидаемой частоты и изменении характера ожидаемых серьезных нежелательных реакций;

б) о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, развывшихся у пациента или донора после завершения его участия в клиническом исследовании;

в) о новых данных, связанных с проведением клинического исследования или с разработкой исследуемого БМКП, которые могут повлиять на безопасность пациентов и доноров, таких как:

серьезные нежелательные явления, связанные с процедурой проведения исследования, на основании которой требуется внесение изменений в протокол проведения исследования;

отсутствие эффективности исследуемого БМКП, применяемого при патологии, представляющей угрозу для жизни;

новые важные данные по безопасности, полученные в ходе недавно завершившихся исследований на животных (выявленный канцерогенный эффект и аналогичные по тяжести и важности эффекты);

преждевременное прекращение или приостановка исследования в другой стране (странах), обусловленные изменением в оценке безопасности аналогичного исследуемого БМКП;

иные данные по безопасности, которые изменяют соотношение польза-риск для субъектов исследования;

12.7. Форма представления информации по безопасности.

12.7.1 Форма представления информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях в Росздравнадзор.

Информация о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях представляется в Росздравнадзор и медицинские организации, в которых проводится клиническое исследование, юридическими лицами, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БМКП в форме сообщения о нежелательной реакции в соответствие с Порядком мониторинга безопасности БМКП, установленным Росздравнадзором.

12.7.2 Форма представления информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях исследователям.

Информация о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях представляется исследователям в обобщенном виде в форме перечисления с кратким описанием нежелательных реакций за период, продолжительность которого должна определяться профилем безопасности исследуемого БМКП и количеством выявляемых серьезных неожиданных нежелательных реакций. Данный перечень должен сопровождаться кратким заключением по текущей оценке профиля безопасности за отчетный период.

12.7.3 Форма представления иной информации по безопасности.

Иная информация по безопасности в соответствии с пунктом 12.6 настоящего Порядка представляется в Росздравнадзор и медицинские организации юридическим лицом, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП в письменном виде с указанием названия клинического исследования, номера протокола исследования и краткого описания новой информации по безопасности.

12.8 Область распространения требования по представлению информации по безопасности.

12.8.1 Требования по представлению информации по выявленным серьезным непредвиденным нежелательным реакциям и иной информации по безопасности исследуемого БМКП распространяются в отношении клинических исследований БМКП, одобренных к проведению на территории Российской Федерации на все медицинские организации, в которых юридическим лицом, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП выполняется клиническое исследование исследуемого БМКП, включая медицинские организации расположенные не на территории Российской Федерации.

12.8.2 Серьезные нежелательные реакции, не связанные с исследуемым БМКП.

Информацию о серьезных нежелательных реакциях, которые выявлены при проведении клинического исследования, для которых определяется взаимосвязь с зарегистрированными БМКП, лекарственными препаратами или медицинскими изделиями, не являющимися исследуемыми БМКП и применяемыми в качестве сопутствующей терапии, при отсутствии реакции взаимодействия с исследуемым БМКП юридическому лицу, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования следует представлять в Росздравнадзор или соответствующим держателям регистрационных удостоверений.

12.9 Раскрытие рандомизационного кода

12.9.1 Требования по раскрытию рандомизационного кода в случае серьезной непредвиденной нежелательной реакции

В случае получения сообщения о нежелательном явлении, которое оценивается как серьезная непредвиденная нежелательная реакция, юридическим лицом на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП выполняется раскрытие рандомизационного кода непосредственно по субъекту исследования, у которого развилась данная нежелательная реакция. Юридическим лицом на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП выполняются требования подачи сообщения в Росздавнадзор о серьезной нежелательной реакции с учетом результатов раскрытия кода рандомизации в соответствии

При этом юридическим лицом на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП может сохраняться ослепление по таким случаям для лиц, ответственных за дальнейшее проведение клинического исследования (например, мониторов, исследователей), а также ответственных за обработку данных. Информация по нежелательным реакциям с раскрытием рандомизационных кодов субъектов исследования должна быть доступна лицам, ответственным за выполнение требований по представлению информации о нежелательных реакциях в Росздравнадзор; членам этических комитетов исследовательских центров, или иным лицам, ответственным за выполнение постоянной оценки безопасности в ходе проведения клинического исследования. Для исследователей раскрытие рандомизационного кода в ходе выполнения клинического исследования выполняется только в случае, если это представляется необходимым для обеспечения безопасности субъекта исследования.

12.9.2 Результаты раскрытия рандомизационного кода соответствующим образом отражаются в базах данных юридического лица на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП. Обновление информации по безопасности в брошюре исследователя выполняется на основании анализа данных с раскрытым кодом лечения.

12.10 Особые популяции.

При проведении клинических исследований с участием популяции, для которой характерен высокий уровень осложнений и смертности, в случаях если конечные точки по оценке эффективности могут являться одновременно серьезными непредвиденными нежелательными реакциями, либо когда смерть или иной серьезный неблагоприятный исход может являться конечной точкой по оценке эффективности исследуемого БМКП, достоверность результатов клинического исследования может быть нарушена при систематическом раскрытии рандомизационных кодов. В этих либо подобных случаях спонсору при получении одобрения протокола клинического исследования следует по согласованию с Росздравнадзором определить, какие серьезные явления, обусловленные течением основного заболевания, не будут подлежать систематическому раскрытию рандомизационных кодов и срочному представлению информации в Росздравнадзор. В этих случаях обязательным являются назначение и обеспечение функционирования лиц, ответственных за выполнение постоянной оценки безопасности в ходе проведения клинического исследования с целью выполнения постоянной оценки и анализа данных по безопасности выполняемого клинического исследования и определения рекомендаций для юридического лица, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования БМКП в части возможности дальнейшего проведения клинического исследования, внесения изменений в протокол исследования или остановки клинического исследования.

12.11 Периодический отчет по безопасности исследуемого препарата

Юридическое лицо на имя которого выданы разрешения на проведение клинического исследования БМКП в течение всего срока клинического исследования должно представлять в Росздравнадзор, периодический отчет (периодические отчеты) по безопасности исследуемого БМКП, содержание которого (которых) и сроки предоставления должны отвечать требованиям, приведенным в Порядке мониторинга безопасности БМКП, установленном Росздравнадзором.

Обзор документа

Планируется урегулировать вопросы приема, учета, обработки, анализа и хранения сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении биомедицинских клеточных продуктов (БКП), об особенностях их взаимодействия с лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, пищевыми продуктами, другими БКП, об индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения БКП.

Этим будут заниматься владельцы регистрационных удостоверений БКП, юрлица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований БКП, либо уполномоченные ими другие юрлица.

Таким образом, будет обеспечен мониторинг безопасности БКП.

Для просмотра актуального текста документа и получения полной информации о вступлении в силу, изменениях и порядке применения документа, воспользуйтесь поиском в Интернет-версии системы ГАРАНТ:

Перепечатка